GNE-8324

GNE-8324是一种有效的选择性NMDA受体PAM。

GNE-6901和GNE-8324均增加Glu效力,而PAM均未对甘氨酸(Gly)效力产生显着影响。此外,两种化合物都减缓了通道失活动力学。然而,与GNE-6901相比,GNE-8324在Glu应用终止后引起显着更慢的NMDAR电流失活。有趣的是,当在Glu恒定存在下快速施用Glu/Gly后除去Gly时,NMDAR电流在GNE-6901或GNE-8324存在下迅速失活,这与较慢的NMDAR电流失活形成鲜明对比。当不除去Gly时,存在GNE-8324。作者认为,这证明了PAM与Glu而非Gly的特异性相互作用。然而,这些数据还表明,在GNE-8324而非GNE-6901存在下较慢的NMDAR电流失活高度依赖于环境Gly浓度。GNE-8324还显着增加Glu在GluN1/GluN2A NMDAR上的效力约10倍,而GNE-6901对Glu效力的影响小得多。最后,GNE-8324效力强烈依赖于Glu浓度,而Glu浓度对GNE-6901效力仅具有适度影响。GNE-6901和GNE-8324对GluN1/GluN2A NMDAR功能的尊重作用可以反映这些密切相关化合物的作用模式的细微差异,这可能导致在生理环境中对NMDAR调节的不同作用。