| 描述 |
MK-3903 是一种有效且有选择性的 AMP 激活的蛋白激酶 (AMPK) 激活剂,其 EC50 值为 8 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
AMPK:8 nM (EC50)
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| 体外研究 |
MK-3903(化合物42)是一种有效的选择性AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂,EC50为8 nM。 MK-3903激活12种磷酸化AMPK(pAMPK)复合物中的10种,EC50值在8至40nM范围内,最大活化> 50％。 MK-3903部分激活pAMPK5(最大36％)并且不激活pAMPK6。 MK-3903在LLC-PK1细胞42中表现出低渗透性(Papp = 6×10 -6 cm/s),并且是人肝摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3(有机阴离子转运蛋白)的底物。结果显示,MK-3903与前列腺素DP2(CRTH2)受体中度结合(结合IC50 =1.8μM),但不存在10％人血清(结合IC50>86μM)[1]。
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| 体内研究 |
MK-3903(化合物42)在C57BL/6小鼠,Sprague对Dawley大鼠和比格犬中的药代动力学特征在于中等全身血浆清除率(5.0至13mL/min/kg),稳态下的分布容积为0.6。至1.1 L/kg,终末半衰期为~2h。对高果糖饲喂的db/+小鼠急性口服MK-3903(3,10和30 mg/kg)可以显着抑制所有三种剂量的肝脏脂肪酸合成(FAS)[1]。
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| 激酶实验 |
进行酶促反应。简而言之，将目标AMPK复合物在AMPK反应缓冲液中适当稀释，并在室温下孵育30分钟，得到pAMPK。然后，通过将适当稀释的MK-3903在DMSO（总共1.2μL）中加入含有pAMPK（每孔15μL）的反应缓冲液中预孵育MK-3903（化合物42）和pAMPK，将板短暂涡旋，然后孵育在室温下保持30分钟。将板密封并在室温下温育60分钟，此时通过加入猝灭缓冲液终止反应。 EC50和％活化参数由％产物对活化剂浓度图计算[1]。
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| 动物实验 |
在该研究中使用17周龄的DIO小鼠。将小鼠调节至以5mL / kg BID用载体（5％吐温80,0.25％甲基纤维素，0.02％SDS）给药5天。此时，将小鼠放血，测量葡萄糖和胰岛素，并基于葡萄糖，胰岛素和体重将动物分成治疗组。每组动物在载体中以3mg / kg，10mg / kg，30mg / kg或单独的载体接受MK-3903（化合物42）给药，持续12天BID。还包括另一组接受MK-3903的小鼠，其具有30mg / kg的载体，用于12天QD。每天测量食物摄入量和体重[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Lan P, Romero FA, et al. Hit-to-Lead Optimization and Discovery of 5-((5-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-6-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)oxy)-2-methylbenzoic Acid (MK-3903): A Novel Class of Benzimidazole-Based Activators of AMP-Activated Protein Kinase. J Med Chem. 2017 Nov 9;60(21):9040-9052.
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