| 描述 |
TES-1025 是一种有效的和选择性人 α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD) 抑制剂,IC50 为 13±3 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 13±3 nM (human ACMSD)[1]
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| 体外研究 |
TES-1025是一种低纳摩尔的人ACMSD抑制剂,可增加细胞系统中的NAD +水平[1]。
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| 体内研究 |
在静脉内(IV)和口服(PO)给予雄性CD-1小鼠后,对TES-1025进行体内药代动力学研究。静脉注射0.5 mg/kg后,TES-1025显示血液清除率低,分布容积小,半衰期(t1/2)约为5.33 h,但口服5 mg/kg后,血液浓度TES-1025的定量可长达8小时。记录TES-1025的良好全身暴露,给药后2小时Cmax为2570ng/mL。在AUC0-8h分别为19 200 h•ng/mL和36 600 h•ng/mL的肝脏和肾脏中进一步证实TES-1025的口服暴露量更大[1]。
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| 激酶实验 |
重组hACMSD在巴斯德毕赤酵母中表达并纯化。通过偶联分光光度测定法测定其酶活性。简而言之，在预测定混合物中，ACMS底物由来自Ralstonia metallidurans的重组3-羟基邻氨基苯甲酸酯3,4-二氧化酶从10μM3-羟基邻氨基苯甲酸产生。在360nm处监测ACMS形成，并且在反应完成后，添加适量的ACMSD。在不存在ACMSD的情况下，从吸收减少的初始速率减去对照反应混合物的初始速率计算活性。通过将化合物与ACMSD一起加入测定混合物中来测试各种化合物（例如，TES-1025）对酶活性的影响。对于每种化合物的IC50评估，测试来自在DMSO中制备的储备溶液的连续稀释，维持所有反应混合物中DMSO浓度为1.0％。一个单位定义为在37°C下每分钟消耗1μmolACMS的酶量[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用雄性CD-1小鼠。该研究分三个阶段进行。阶段1：18只小鼠口服施用TES-1025，目标剂量水平为5mg / kg。在给药后长达8小时间隔收集血液，脑和肝脏（每个时间点n = 3只动物）。阶段2：3只小鼠分别以0.5mg / kg的目标剂量静脉内施用TES-1025。在给药后24小时间隔从侧尾静脉采集血样。阶段3：3只小鼠在以5mg / kg的目标剂量口服施用TES-1025之前不久接受单次静脉内施用Elacridar（5mg / kg）。在给药后0.5小时收集血液和脑样品。从研究的所有动物中收集脑，肝和肾[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Pellicciari R, et al. α-Amino-β-carboxymuconate-ε-semialdehyde Decarboxylase (ACMSD) Inhibitors as Novel Modulators of De Novo Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+) Biosynthesis. J Med Chem. 2018 Feb 8;61(3):745-759.
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