| 描述 |
BMS-986195 是一个有效的、布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 的不可逆共价抑制剂,其 IC50 值 <1 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: <1 nM (BTK)[1].
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| 体外研究 |
BMS-986195是一种有效且高选择性的BTK抑制剂,其通过共价修饰活性位点半胱氨酸残基起作用。 BMS-986195对于BTK超过Tec家族之外的所有激酶的选择性超过5000倍,并且Tec家族内的选择性范围为9-1010倍。 BMS-986195以快速灭活速率(3.5×10-4nM-1•min-1)灭活人全血中的BTK,并有效抑制B细胞中抗原依赖性白细胞介素-6的产生,CD86表达和增殖(IC50 <1) nM)对相同细胞中的抗原非依赖性测量没有影响。测量了针对人细胞中FcγR依赖性TNF-α产生的类似效力[1]。
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| 体内研究 |
在小鼠中,BMS-986195在包括CIA和CAIA的RA小鼠模型中表现出强大的功效,保护免于临床明显的疾病,组织学关节损伤和骨矿物质密度损失。在小鼠和猴子中,在≤0.5mg/ kg PO QD的剂量下观察到最大功效,其在体内实现≥95％的BTK失活。在相似的剂量下,BMS-986195在狼疮的NZB/W小鼠模型中也对肾炎具有高度保护作用。为了研究BTK失活和BTK再合成的动力学,给予食蟹猴单剂量或多剂量的BMS-986195。单次给予0.5mg/kg PO的BMS-986195可获得BTK的100％峰值失活[1]。
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| 参考文献 |
[1]. JR Burke, et al. BMS-986195 Is a Highly Selective and Rapidly Acting Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase with Robust Efficacy at Low Doses in Preclinical Models of RA and Lupus Nephritis. 2017 ACR/ARHP Annual Meeting, September 18, 2017.
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