| 描述 |
Sufugolix (TAK-013)高效有口服活性的黄体激素释放激素 (LHRH) 受体拮抗剂,IC50值为0.1 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.1 nM (human LHRH), 0.6 nM (monkey LHRH)[1]
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| 体外研究 |
相对于猴和大鼠受体,Sufugolix对人受体的选择性分别超过3倍和2000倍。 Sufugolix有效拮抗表达人(IC50 = 0.1nM)和猴(IC50 = 0.6nM)受体的CHO细胞的LHRH功能。在sufugolix的构象分析中,使用高温分子动力学计算,观察到甲氧脲的顺式构象异构体比反式构象异构体更多[1]。
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| 体内研究 |
口服给予sufugolix几乎完全抑制阉割的雄性食蟹猴中30mg/kg剂量的血浆LH水平,并具有足够的作用持续时间(超过24小时)。在30和10mg/kg剂量下,sufugolix的最大血浆浓度分别为0.34μM(给药后6小时)和0.18μM(给药后4小时)[1]。
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| 激酶实验 |
将表达受体的CHO细胞以4×10 4个细胞/孔的密度接种到24孔板中并培养1天。然后将细胞与[5,6,8,9,11,12,14,15-3H]花生四烯酸（11kBq /孔）一起温育1天，并用补充有20mM HEPES和0.2％BSA的DMEM洗涤。然后将细胞与化合物（Sufugolix）在37℃预温育60分钟，并通过加入LHRH（1nM）开始反应。在37℃下孵育40分钟后，用液体闪烁计数器[1]测量培养基中的放射性。
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| 动物实验 |
猴子：将Sufugolix（10或30 mg / kg，3 mL / kg，每组n = 3）悬浮于含有1.2％柠檬酸的0.5％甲基纤维素或含有1.2％柠檬酸的0.5％甲基纤维素（3 mL / kg）中，n = 3），口服给药。在给药前24小时和给药后0,2,4,8,24和48小时从股静脉收集血样（肝素 - 血浆）。使用小鼠睾丸细胞通过生物测定法测量血浆中的LH浓度[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Sasaki S, et al. Discovery of a thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione bearing a p-methoxyureidophenyl moiety at the 6-position: a highly potent and orally bioavailable non-peptide antagonist for the human luteinizing hormone-releasing hormone receptor. J Med Chem. 2003 Jan 2;46(1):113-24.
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