黛比奥0932

Debio 0932 是一种可口服的 HSP90 抑制剂,对 HSP90α 和 HSP90β 的 IC50 值分别为 100 和 103 nM。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HSP

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HSP

研究领域 >> 癌症

HSP90α:100 nM (IC50)

HSP90β:103 nM (IC50)

Debio 0932是一种口服有效的HSP90抑制剂,HSP90α和HSP90β的IC50分别为100和103 nM。 Debio 0932(CUDC-305)与肿瘤HSP90复合物结合,平均IC50为48.8nM。 Debio 0932(1μM)促进癌细胞系中多种HSP90客户蛋白的降解。 Debio 0932还显示出针对40种癌细胞系(含有34种固体和6种血液肿瘤衍生系)的增殖的抑制活性,IC50范围为40至900nM(平均IC50,220nM)[1]。 Debio 0932与癌症来源的HSP90复合物强烈结合,H1975细胞的IC50为61.2 nM,H1993细胞的IC50为74.2 nM。 Debio 0932(CUDC-305,1μM)持续诱导NSCLC细胞系中的癌蛋白降解,其突变可赋予对厄洛替尼的抗性[3]。

Debio 0932(CUDC-305,30mg/kg,po)在携带肿瘤的裸鼠中显示出有利的药代动力学特征。 Debio 0932(160mg/kg,po)引起HSP90客户蛋白质的降解,抑制肿瘤生长,并且还延长了U87MG胶质母细胞瘤的各种动物模型中的存活。 Debio 0932(40,80或160 mg/kg,po)也通过每隔一天(q2d)给药剂量依赖性地抑制U87MG sc肿瘤模型中的肿瘤生长[1]。 Debio 0932(80 mg/kg,po)在第11天显着减轻牛皮癣,并减少银屑病异种移植模型中的表皮厚度[2]。 Debio 0932(CUDC-305)能够越过血脑屏障。 Debio 0932(80,120和160mg/kg,po)显示H1975皮下肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。 Debio 0932(160 mg/kg,po)也在厄洛替尼耐药的H1975皮下肿瘤模型中促进抗肿瘤活性[3]。

COOH末端His标记的人HSP90α和HSP90β蛋白在大肠杆菌中表达。在不同浓度的测试物品（Debio 0932）存在下，用纯化的HSP90α或HSP90β和FITC标记的格尔德霉素进行荧光偏振竞争结合测定。最终反应分别含有10和50nM标记的格尔德霉素和纯化的HSP90蛋白。测定缓冲液含有20mM HEPES（pH 7.3），50mM KCl，1mM DTT，50mM MgCl 2,20mM Na 2 MoO 4和含有0.1mg / mL牛γ-球蛋白的0.01％NP40。在4℃温育24小时后，使用Synergy II平板读数器和背景扣除法测定极化度（mP）值[1]。

将人癌细胞系以每孔5,000至10,000个平板接种在具有培养基的96孔板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（Debio 0932）一起温育120小时。使用ATPlite试剂盒通过ATP含量测定评估生长抑制。简而言之，将25-μL细胞裂解溶液加入到每孔50μL无酚红培养基中以裂解细胞并稳定ATP。然后将25-μL底物溶液加入孔中，随后用TopCount液体闪烁分析仪测量发光。数值表示为相对于未处理对照中获得的百分比。使用具有S形剂量 - 反应曲线拟合的PRISM软件计算IC 50值[1]。

当植入后建立肿瘤时，将具有适当肿瘤大小的动物随机分配到不同的组中。 Debio 0932以30％Captisol配制，并基于每只动物的体重通过口服强饲法递送。对照组使用相同的剂量范例用载体（30％Captisol）处理。在联合研究中，紫杉醇或喜树碱-11在0.9％生理盐水中稀释，每周腹膜内注射两次[1]。

[1]. Bao R, et al. CUDC-305, a novel synthetic HSP90 inhibitor with unique pharmacologic properties for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009 Jun 15;15(12):4046-57.

[2]. Stenderup K, et al. Debio 0932, a new oral Hsp90 inhibitor, alleviates psoriasis in a xenograft transplantation model. Acta Derm Venereol. 2014 Nov;94(6):672-6.

[3]. Bao R, et al. Targeting heat shock protein 90 with CUDC-305 overcomes erlotinib resistance in non-small cell lung cancer. Mol Cancer Ther. 2009 Dec;8(12):3296-306.

坦螺旋霉素 | 的ganetespib | 5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(4-吗啉甲基)苯基]-3-异噁唑羧酰胺 | 格尔德霉素 | VER155008 | 奥那司匹 | 阿螺旋霉素盐酸盐 | BIIB 021 | 凋亡激活因子VII,热休克蛋白70(Hsp70)抑制剂 | Retaspimycin Hydrochloride | KNK 437(热激蛋白抑制剂I) | 替普瑞酮 | KRIBB11 | (R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 | 6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺