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N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺

用途

GLPG0634 是一种选择性的 JAK 抑制剂,能够有效抑制 JAK1,JAK2,JAK3 和 TYK2 的活性,IC50 值分别为 10 nM,28 nM,810 nM 和 116 nM。
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作用

体外活性：在细胞系中，GLPG0634抑制IL-2/4诱导的JAK1/JAK3/γc信号和IFN-αB2诱导的JAK1/TYK2 II型受体信号（IC50：150-760 nM）。与JAK/STAT信号中JAK1激酶相比，在细胞水平上GLPG0634对JAK2激酶的选择性更高。此外，GLPG0634也会抑制Th1/2/17细胞的分化。
体内活性：对DSS处理小鼠的体内研究显示，Filgotinib (GLPG0634)对JAK1的抑制在临床前小鼠模型中完全可发挥较好的疗效，在发炎的结肠中与STAT3磷酸化的抑制相关。口服给药Filgotinib的绝对生物利用度在大鼠体内适中(45%)，而在小鼠体内很高(～100%)。在大鼠和小鼠CIA模型中，Filgotinib（30 mg/kg/day，大鼠；50 mg/kg，2次/day，小鼠）可剂量依赖性减少软骨，炎症和骨退化现象。
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名称

[ CAS 号 ]:
1206161-97-8

[ 中文名 ]:
N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺

[ 英文名 ]:
GLPG0634

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

GLPG0634 是一种选择性的 JAK 抑制剂,能够有效抑制 JAK1,JAK2,JAK3 和 TYK2 的活性,IC50 值分别为 10 nM,28 nM,810 nM 和 116 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK1:10 nM (IC50)

JAK2:28 nM (IC50)

Tyk2:116 nM (IC50)

JAK3:810 nM (IC50)


[体外研究]

GLPG0634剂量依赖性地抑制由IL-4介导的Th2细胞的分化,IL-4是通过JAK1和JAK3发出信号的细胞因子。 GLPG0634还以1μM或更低的相似效力抑制Th1分化[1]。 GLPG0634不抑制由EPO或PRL诱导的JAK2同二聚体介导的信号传导(IC50>10μM)[2]。

[体内研究]

GLPG0634(3,10,30mg/kg,口服)剂量依赖性地预防治疗性大鼠CIA模型中的疾病进展。 GLPG0634(50 mg/kg,op)保护骨骼和软骨免于降解,有效减少爪子中T细胞(CD3 +细胞)和巨噬细胞(F4/80 +细胞)的浸润,并降低测量的所有细胞因子和趋化因子的血清水平,包括IL-6,IP-10,XCL1和MCP-1 [1]。 GLPG0634(0.1和0.3mg/kg)在大鼠CIA模型中显示出功效[2]。

[激酶实验]

重组JAK1，TYK2，JAK2和JAK3用于在50mM HEPES（pH 7.5），1mM EGTA，10mM MgCl 2,2mM DTT和0.01％吐温20中开发活性测定.JAK蛋白的量根据每个测定。等分试样，随时间保持初始速度和线性。 ATP浓度相当于实验Km值的4倍，底物浓度（ULight-缀合的JAK-1（Tyr1023）肽）对应于实验测定的Km值。在室温（RT）温育90分钟后，通过在Lance检测缓冲液中加入2nM铕 - 抗磷酸酪氨酸Ab和10mM EDTA来测量磷酸化底物的量。在加入ATP之前，通过在室温下将化合物与化合物预孵育60分钟来测定化合物IC 50值。

[动物实验]

GLPG0634以5mg / kg（剂量体积为5mL / kg）口服给药为单次食道管饲，并通过尾静脉以1mg / kg（剂量体积为5mL / kg）静脉内给药。在大鼠研究中，每组由三只大鼠组成，并通过颈静脉收集血液样品。在小鼠研究中，每组由21只小鼠（n = 3 /时间点）组成，并且在异氟烷麻醉下通过心内穿刺收集血液样品。肝素锂用作抗凝剂，血液在0.05,0.25,0.5,1,3,5和8小时（静脉注射）和0.25,0.5,1,3,5,8和24小时（口服） 。

[参考文献]

[1]. Van Rompaey L, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013, 191(7), 3568-3577.

[2]. Menet CJ, et al. Triazolopyridines as Selective JAK1 Inhibitors: From Hit Identification to GLPG0634. J Med Chem. 2014 Nov 17.


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物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C21H23N5O3S

[ 分子量 ]:
425.504

[ 精确质量 ]:
425.152161

[ PSA ]:
108.28000

[ LogP ]:
0.79

[ 折射率 ]:
1.748

[ 储存条件 ]:
2-8°C

合成路线

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