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5-[4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

用途

GSK2656157 是选择性,ATP竞争性的 PERK 抑制剂,IC50 值为 0.9 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1337532-29-2

[ 中文名 ]:
5-[4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

[ 英文名 ]:
GSK2656157

[英文别名 ]:

GSK2656157

生物活性

[ 描述 ]:

GSK2656157 是选择性,ATP竞争性的 PERK 抑制剂,IC50 值为 0.9 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PERK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EIF2AK3 (PERK):0.9 nM (IC50)

EIF2AK1 (HRI):460 nM (IC50)

BRK:905 nM (IC50)

EIF2AK2 (PKR):905 nM (IC50)

MEKK3:954 nM (IC50)

Aurora B:1259 nM (IC50)

KHS:1764 nM (IC50)

LCK:2344 nM (IC50)

MLK2:2796 nM (IC50)

MEKK3:2847 nM (IC50)

ALK5:3020 nM (IC50)

MLCK2:3039 nM (IC50)

EIF2AK4(GCN2):3162 nM (IC50)

c-MER:3431 nM (IC50)

PI3Kγ:3802 nM (IC50)

WNK3:5951 nM (IC50)

LRRK2:6918 nM (IC50)

ROCK1:7244 nM (IC50)

MSK1:8985 nM (IC50)

NEK1:9807 nM (IC50)

AXL:9808 nM (IC50)

JAK2:24547 nM (IC50)

[体外研究]

GSK2656157导致PERK活化的抑制以及下游底物,磷酸-eIF2α,ATF4和CHOP的降低,在BxPC3胰腺肿瘤细胞系中IC50在10-30nM的范围内。在UPR诱导之前暴露于1μMGSK2656157的细胞能够阻止这种对从头蛋白质合成的影响[1]。 GSK2656157引起另一种eIF2α激酶的激活以补偿HT1080细胞中PERK活性的丧失。 GSK2656157抑制HT1080细胞的生长[2]。 GSK2656157抑制LPS诱导的IL-1β产生,LPS诱导的Caspase 1活化和LPS诱导的eIF-2α磷酸化,但不抑制LPS诱导的TNF-α产生[3]。

[体内研究]

GSK2656157(1.5-150mg/kg,po)导致磷酸-PERK Thr980的剂量依赖性抑制,在50和150mg/kg时抑制超过80％。 GSK2656157(50-150mg/kg,po)导致人肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制[1]。

[激酶实验]

用DMSO或不同浓度的GSK2656157处理BxPC3（人胰腺癌）或LL / 2（鼠肺癌）细胞1小时，然后加入5μg/ mL衣霉素或1μM毒胡萝卜素另外6小时以诱导内质网应激。在冷放射免疫沉淀测定（RIPA）缓冲液[150mM NaCl，50mM Tris-Cl pH 7.5,0.25％脱氧胆酸钠，1％NP-40，蛋白酶抑制剂和100mM原钒酸钠]中裂解细胞。通过SDS-PAGE分离澄清的裂解物，并使用NuPAGE系统转移至硝酸纤维素膜。将印迹与抗PERK，p-eIF-2αSer51，总eIF-2α，ATF4和CHOP的抗体一起温育。 IRDye700DX标记的山羊抗小鼠免疫球蛋白G（IgG），IRDye800-CW驴抗山羊IgG和IRDye800-CW山羊抗兔IgG用作二抗。在Odyssey红外成像仪上检测蛋白质。

[细胞实验]

将BxPC3细胞用DMSO或1μMGSK2656157处理1小时，然后再加入5μg/ mL衣霉素一小时。细胞用125μCi35S-甲硫氨酸代谢标记随后1小时。在冷RIPA缓冲液中裂解细胞，通过SDS-PAGE分离裂解物，然后暴露于磷成像仪筛。对照细胞也用100μM环己酰胺预处理1小时，然后进行代谢标记。使用ImageQuant 5.2软件定量放射性同位素掺入。

[动物实验]

将指数生长的HPAC（5×106细胞/小鼠），Capan-2（10×106细胞/小鼠）或NCI-H929（1×6细胞/小鼠）细胞皮下植入8-12-右侧。一周龄雌性SCID小鼠。类似地，将每只小鼠10×106个BxPC3细胞植入雌性裸鼠中。当肿瘤大小达到约200mm 3时，称重动物，并根据肿瘤大小随机分组到每组8只小鼠的治疗组中。小鼠口服给药配方载体或GSK2656157。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤。计算肿瘤体积。使用下式计算肿瘤测量的每一天的肿瘤生长抑制百分比：100×[1-（化合物处理的肿瘤的平均生长/载体处理的对照肿瘤的平均生长）]。

[参考文献]

[1]. Atkins C, et al. Characterization of a novel PERK kinase inhibitor with antitumor and antiangiogenic activity. Cancer Res. 2013 Mar 15;73(6):1993-2002.

[2]. Krishnamoorthy J, et al. Evidence for eIF2α phosphorylation-independent effects of GSK2656157, a novel catalytic inhibitor of PERK with clinical implications. Cell Cycle. 2014 Mar 1;13(5):801-6.

[3]. Ando T, et al. GSK2656157, a PERK inhibitor, reduced LPS-induced IL-1β production through inhibiting Caspase 1 activation in macrophage-like J774.1 cells. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2016 Aug;38(4):298-302.

[4]. Zhao Q, et al. Thioredoxin-interacting protein links endoplasmic reticulum stress to inflammatory brain injury and apoptosis after subarachnoid haemorrhage. J Neuroinflammation. 2017 May 11;14(1):104.

[相关活性小分子]

GSK2606414 | ISRIB(反式异构体) | CCT020312

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
744.6±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₁FN₆O

[ 分子量 ]:
416.451

[ 闪点 ]:
404.1±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
416.176086

[ PSA ]:
89.93000

[ LogP ]:
3.43

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.722

[ 储存条件 ]:
-20℃

5-[4-氟-1-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

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