S55746

S55746 是具有口服活性的、选择性的、有效的 BCL-2 抑制剂,其 Ki 值为 1.3 nM。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族

研究领域 >> 癌症

Bcl-2:1.3 nM (Ki)

Bcl-xL:520 nM (Ki)

Bcl-2:3.9 nM (Kd)

Bcl-xL:186 nM (Kd)

S55746是BCL-2的有效抑制剂(Ki = 1.3nM)。 S55746在治疗72小时后有效诱导RS4; 11细胞杀伤,IC50为71.6nM。有趣的是,S55746在H146(IC50 =1.7μM)中表现出更弱的活性,这是一种BCL-XL依赖性细胞系,其表达低水平的BCL-2和高水平的BCL-XL而ABT-263,其靶向BCL。 -2和BCL-XL在RS4; 11和H146(分别为41.5nM和49.7nM)中诱导等同的细胞杀伤。 S55746诱导的RS4; 11中的细胞凋亡部分由BAX效应蛋白介导,因为PARP切割在BAX缺陷的RS4; 11细胞中被显着抑制。 S55746显示在BCL-2依赖性FL5.12细胞中强烈诱导细胞凋亡,对BCL-XL依赖性FL5.12细胞具有轻微作用[1]。

S55746以25和100mg/kg处理后的胱天蛋白酶-3活性分别比载体处理的动物高约11和28倍。然后在RS4; 11和Toledo模型中评估S55746的抗肿瘤活性,两种模型显示出对S55746的不同体外敏感性(RS4中71.6nM;托莱多中11和401nM)。在RS4; 11只携带SCID小鼠中,与未处理的动物相比,S55746连续7天的每日口服管饲处理诱导显着的抗肿瘤活性。在25mg/kg,50mg/kg和100mg/kg的治疗开始后17天,肿瘤生长抑制分别为67.1,16.3和-93.8T/C,在以100mg/kg处理的所有动物中观察到完全消退。 。还在Toledo携带小鼠中评估S55746的功效。处理21天后,S55746在200或300mg/kg(分别为13％和2％T/C; p <0.05)下诱导显着的肿瘤生长抑制。在该模型中,S55746和ABT-199显示出相似的抗肿瘤功效[1]。

小鼠[1]实验在SCID /米色雌性小鼠中进行。使用RS4; 11急性淋巴细胞白血病细胞系和人细胞系。对于每个实验，雌性SCID /米色小鼠皮下植入3×106托莱多或RS4; 11。记录体重并用数字卡尺每周测量两次至三次肿瘤。当肿瘤达到约200mm 3用于功效研究或300mm 3用于药效学研究时，将小鼠随机化。 S55746以PEG300 / EtOH /水（40/10/50）配制。通过口服管饲法以10mL / kg用不同剂量（例如，S55746：20,50,100mg / kg）[1]进行小鼠治疗。

[1]. Casara P, et al. S55746 is a novel orally active BCL-2 selective and potent inhibitor that impairs hematological tumor growth. Oncotarget. 2018 Apr 13;9(28):20075-20088.

维纳妥拉(ABT-199) | 生根粉263 | S63845 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 奥巴克拉甲磺酸盐 | 7-[5-[[4-[4-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-[3-(1-萘基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 | 醋酸艾塞那肽 | WEHI-539盐酸盐 | A-1331852 | Bax inhibitor peptide V5 | FX1 | 藤黄酸 | N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | UMI-77 | 醋酸棉酚