JTP-4819

JTP-4819是脯氨酰内肽酶(PREP)的有效和特异性抑制剂,IC50为0.83nM(大鼠脑上清液中)和5.43nM(脑膜黄杆菌中)。JTP-4819具有血脑渗透性,还改善了东莨菪碱(HY-N2096)诱导的健忘大鼠的停留时间[1][2]。

第4819页抑制纯化 准备对 P物质、精氨酸-加压素、促甲状腺激素释放激素、神经紧张素、催产素、缓激肽和血管紧张素二、的降解,国际50分别为 9.6、13.9、10.7、14.0、4.5、7.6 和 10.6 nM[1]

JTP-4819(1 mg/kg和 3mg/kg,试验前 1.小时或 3.小时给药；或 10mg/k试验前1.小时给药；口服) 在 东莨菪碱(HY-N2096)诱导的健忘症大鼠的一次试验被动回避测试中,显著延长了记忆时间[1]。 JTP-4819(1 mg/kg和 3 mg/kg；口服; 单剂量) 导致年轻大鼠额叶皮层和海马体中 ACh公司释放显著增加,老年大鼠在高剂量时也会显著增加这两个脑区 ACh公司释放[1]。 第4819页联合 P物质、精氨酸-抗利尿激素或促甲状腺激素释放激素可改善东莨菪碱性遗忘大鼠的记忆保留时间[1]。 在大鼠中试验的脑药代动力学[2] AUC0-300 min(μg·min)Cmax(μM)脑/血比值t1/2β(min)未平衡浓度血液1947 16.7 84皮质206 1.78 0.13 77海马128 1.05 0.09 105纹状体178 1.26 0.10 128总组织浓度血浆4230 78.6 130大脑145 1.47 0.034 120

[1]. Toide K, et al. JTP-4819: a novel prolyl endopeptidase inhibitor with potential as a cognitive enhancer. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Sep;274(3):1370-8.