AAK1-IN-4

AAK1-IN-4是一种高选择性、可穿透中枢神经系统的口服活性衔接蛋白-2相关激酶1(AAK1)抑制剂(AAK1 IC50为4.6nm,Filt-Ki为0.9nm,细胞IC50为8.6nm)。AAK1-IN-4具有研究神经病理性疼痛的潜力[1]。

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IC50: 4.6 nM (AAK1)[1]. Ki: 0.9 nM (AAK1)[1]

AAK1-IN-4(化合物43)(0.5μM,0-10 min)在肝微粒体中具有2.4的良好细胞效力,以及良好的代谢稳定性(人、大鼠和小鼠微粒体的值分别为95、95、93),且不存在CYP抑制问题[1]。

AAK1-IN-4(3 mg/kg；p.o；单次)可显著降低大鼠CCI诱导疼痛模型中的触觉性痛觉超敏,对疼痛反应的抑制率接近80%[1]。AAK1-IN-4(3 mg/kg；p.o；0-7.5小时)具有良好的脊髓穿透性,脊髓与血浆的浓度比为8.8[1]。AAK1-IN-4(1-10 mg/kg；p.o.；0-24.5小时)可显著降低机械性痛觉超敏,在口服剂量为10 mg/kg时,疼痛反应的峰值抑制超过80%,在口服剂量为3 mg/kg时,疼痛反应的峰值抑制超过60%[1]。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠(慢性收缩性损伤,CCI)[1]剂量：3 mg/kg给药：p.o,0-7.5小时结果：显著降低触觉性痛觉超敏,对疼痛反应的抑制率接近80%,并显示出良好的脊髓穿透性和脊髓-血浆浓度比8.8。动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠(STZ诱导的糖尿病周围神经病理性疼痛,DPNP)[1]剂量：1-10 mg/kg给药：p.o.,0-24.5小时结果：显著降低机械性痛觉超敏,在口服剂量为10 mg/kg时,疼痛反应的峰值抑制超过80%,在3 mg/kg时,疼痛反应的峰值抑制超过60%。

[1]. Luo G, et al. Discovery and Optimization of Biaryl Alkyl Ethers as a Novel Class of Highly Selective, CNS-Penetrable, and Orally Active Adaptor Protein-2-Associated Kinase 1 (AAK1) Inhibitors for the Potential Treatment of Neuropathic Pain. J Med Chem. 2022;65(6):4534-4564.