奥希替尼二甲磺酸盐

AZD-9291二甲磺酸盐是一种不可逆的突变型选择性EGFR抑制剂，对EGFRL858R和EGFRL858R / T790M的IC50分别为12和1 nM。

体外活性：Osimertinib（AZD-9291）显示与早期酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力，所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体，包括PC-9（ex19del），H3255（L858R）和H1650（ex19del），平均IC50 Osimertinib（AZD-9291）的值为13至54 nM。 Osimertinib（AZD-9291）也有效抑制T790M突变细胞系（H1975（L858R / T790M），PC-9VanR（ex19del / T790M）中EGFR的磷酸化，平均IC50效力小于15nM。体内活性：用Osimertinib（AZD-9291）（5mg / kg /天）治疗荷瘤小鼠一至两周。 在治疗后数天内，5只C / L858R小鼠中的5只在用Osimertinib（AZD-9291）治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80％，而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长。 Osimertinib（AZD-9291）显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK，降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘，因此选择该化合物用于进一步研究。 与先前描述的先导化合物相比，Osimertinib（AZD-9291）还提供了更广泛的化学和分布多样性。 在三种功效模型中给予奥西替尼（AZD-9291）后，在相对低的剂量（10mg / kg每天）下观察到相当的功效。 当Osimertinib（AZD-9291）以每天5mg / kg给药时，也观察到优异的功效。