YM758

YM758 是一个特异性的窦房结 If 电流抑制剂。

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研究领域 >> 心血管疾病

If channel[1]

研究了YM758对通过人/大鼠有机阳离子转运蛋白(hOCT1/rOct1)摄取[3H] MPP的抑制作用。 YM758以浓度依赖性方式抑制rOct1-和hOCT1-介导的[3H] MPP摄取,IC50值分别为23.8和40.5μM。通过rOct1对[14C]二甲双胍摄取的YM758的IC50值可以以相同的方式估计低于10μM,而这远小于[3H] MPP摄取的IC50值。此外,研究了YM758对通过OATP1B1和OATP1B3摄取[3H]E217βG的抑制作用。 YM758以浓度依赖性方式抑制OATP1B1介导的[3H]E217βG摄取,IC50值为13.0μM。 YM758对OATP1B3介导的[3H]E217βG摄取没有抑制作用[1]。

在对心动过速诱导的小猎犬单次静脉内施用0.03,0.1和0.3mg/kg后,YM758血浆浓度迅速降低,t1/2值分别为1.62,4.93和1.63小时。在相应的剂量下,CLtot值分别为1.71,1.69和1.48L/h/kg,Vdss值分别为3.19,5.78和2.94L/kg。因为给药后24小时的血浆浓度仅在0.1mg/kg给药组中定量,所以与其他给药组相比,获得了更大的t1/2和Vdss值。 YM758在心动过速诱导的狗中的PK曲线在0.03至0.3mg/kg的剂量范围内呈线性。血液基础(CLb,狗)中的YM758的CLtot估计为1.47至1.69L/h/kg [2]。给药14C-YM758后大鼠眼球中的放射性用2mol/L盐酸和甲醇(5：95,v/v)的混合物提取;放射性回收率在4小时时为97.1％,在24小时时为67.1％。在4和24小时,提取的样品的放射性HPLC回收率分别为90.6％和100.6％。在给药后4小时的眼球中,YM758(未改变的药物)是检测到的主要化合物(66.7％),代谢物YM-252124(14.5％),YM-394111(2.4％)和YM-234903(1.8) ％)也被观察到[3]。

表达转运蛋白或载体转染的HEK293细胞在补充有10％FBS和1％青霉素 - 链霉素（v / v）和100μg/ mL Zeocin的DMEM中在37℃，5％CO 2和95％湿度的气氛中生长。 。将细胞在含有0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液的培养基中传代培养。然后将细胞以1.2×10 5个细胞/孔的密度接种在聚-D-赖氨酸包被的12孔板中。对于转运研究，在转运测定之前，用补充有5mM丁酸钠的培养基替换细胞培养基24小时，以诱导hOCT1，rOct1，OATP1B1和OATP1B3的表达水平。进行运输研究。在细胞洗涤两次后加入含有放射性标记底物（0.6nM [3H] MPP，10μM[14C]二甲双胍，20nM [3H]E217βG或10μM[14C] YM758）的Krebs-Henseleit缓冲液开始摄取。用Krebs-Henseleit缓冲液在37℃预孵育15分钟。在浓度依赖性摄取和/或抑制研究中，细胞在YM758（1-1000μM）存在下进一步温育。 Krebs-Henseleit缓冲液由2.0 mg / mL D-葡萄糖，0.141 mg / mL硫酸镁，0.16 mg / mL磷酸二氢钾，0.35 mg / mL氯化钾，6.9 mg / mL氯化钠，0.373 mg / mL氯化钙组成二水合物，1.5 mg / mL HEPES和2.1 mg / mL碳酸氢钠。用氢氧化钠将该溶液的pH调节至7.4。在除去温育缓冲液后，通过加入冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液在指定时间终止摄取。然后将细胞用1mL冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液洗涤两次，溶解在0.5mL的1.0M氢氧化钠中，并在4℃下保持过夜。在加入0.25mL的2.0M盐酸后，将等分试样（0.5mL）转移至闪烁瓶中。在向闪烁瓶中加入5mL闪烁液后，在液体闪烁计数器中测量与细胞和孵育缓冲液相关的放射性。剩余的细胞裂解液用于通过Lowry方法测定蛋白质浓度，以牛血清白蛋白为标准[1]。

比格犬[2]四只雄性比格犬（11.0-15.0千克）用于静脉内给药研究。心率（HR）（心跳/分钟）通过将记录30秒的ECG上的QRS复合波的数量加倍来确定。首先，在静息时和静脉注射异丙肾上腺素（0.1μg/ kg）诱导的心动过速开始后测量HR，然后以0.03,0.1和0.3mg / kg的剂量静脉内施用溶解在盐水中的YM758。 。在YM758给药后0.1,0.25,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8和24小时，在静脉注射异丙肾上腺素（0.1μg/ kg）后立即测量HR以诱导心动过速，继在每个指定点测量静息HR。然后在每个研究期之间进行至少1周的清除期。使用肝素处理的注射器从静脉取血样（约3.0mL），并在指定的时间记录心电图（ECG）（0.1,0.25,0.5,1,2,3,4,5,6，给药后7,8和24小时）。通过在4℃下以1870g离心血液样品15分钟获得血浆，然后在-20℃下储存直至确定YM758浓度[2]。使用大鼠[3]雄性Long-Evans大鼠（7周）和Sprague-Dawley大鼠（9周）。使用带有胃管的注射器通过管饲法给予大鼠3mg / 2.57MBq / 10mL / kg。在单次口服施用3mg / kg 14C-YM758后4小时和24小时通过醚过量处死非白蛋白大鼠。 。然后快速剪掉毛皮，并用4％羧甲基纤维素钠填充鼻腔和肛门。将尸体在干冰 - 丙酮混合物中冷冻，并通过手术切除前肢，后肢和尾巴[3]。

[1]. Umehara K, et al. Hepatic uptake and excretion of (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide (YM758), a novel i_f channel inhibitor, in rats and humans. Drug Metab Dispos. 2008 Jun;36(6):1030-8.

[2]. Umehara K, et al. Relationship between exposure of (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide (YM758), a "funny" i_f current channel inhibitor, and heart rate reduction in tachycardia-induced beagle dogs. Drug Metab Dispos. 2009 Jul;37(7):1427-33.

[3]. Umehara K, et al. Investigation of long-term retention of unchanged (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide, a novel "funny" I_f current channel inhibitor, and its metabolites in the eyeball and thoracic aorta of rats. Drug Metab Dispos. 2009 Nov;37(11):2137-44.

尼日利亚菌素钠 | 4-氟-A-(4-氟苯基)-A-苯基-苯甲酰胺 | 5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利 | N-[4-[[1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]羰基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐 | 4-氨基吡啶 | 利鲁唑 | 人参皂苷Rg3 | 1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-吡唑 | 多非利特 | 5-(4-苯氧基丁氧基)补骨脂素(PAP-1) | 卡立泊来德 | 米诺地尔 | 盐酸Eleclazine | GS967 | Tenapanor