TG-101348

TG-101348用途

Fedratinib (TG-101348) 是 JAK2 的选择性抑制剂, IC50为3 nM,比对JAK1和JAK3的选择性高35,334倍。

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TG-101348作用

体外活性：在浓度高达10 μM时，TG101348在对照正常人真皮成纤维细胞中不显示促凋亡活性，并且抗成纤维细胞的增殖IC50>5 μM。TG101348降低GATA-1的表达，这和erythroid-skewing JAK2V617F+祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。TG101348抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，其效力略低于HMC-1.2（KITD816V，KITV560G）细胞，IC50分别为740 nM和407 nM。TG-101348也明显抑制JAK2 V617F，Flt3和Ret，IC50分别为3 nM，15 nM和48 nM。TG101348抑制含有JAK2V617F突变的人类成红细胞白血病（HEL）细胞系以及表达人JAK2V617F的鼠原B细胞系（Ba/F3JAK2V617F）的增殖，IC50分别为305 nM和270 nM。G-101348也抑制亲代Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420 nM。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。
体内活性：在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学上的显著减少，髓外造血的剂量依赖性减少/消除。TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病的潜力。TG101348没有明显的毒性且对T细胞数量无影响。口服120 mg/kg TG101348明显抑制体内PV祖细胞分化。

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TG-101348名称

[ CAS 号 ]:
936091-26-8

[ 中文名 ]:
N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

[ 英文名 ]:
Fedratinib(SAR302503,TG101348)

[英文别名 ]:

Fedratinib
TG-101348
SAR302503
TG 101348
TG101348
2TA

TG-101348生物活性

[ 描述 ]:

Fedratinib (TG-101348) 是 JAK2 的选择性抑制剂, IC50为3 nM,比对JAK1和JAK3的选择性高35,334倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:3 nM (IC50)

JAK2(V617F):3 nM (IC50)

Flt3:15 nM (IC50)

Ret:48 nM (IC50)

[体外研究]

Fedratinib(TG-101348)显着抑制JAK2 V617F,Flt3和Ret,IC50分别为3 nM,15 nM和48 nM。对于密切相关的JAK3,TG101348的IC50值高出300倍,是JAK1和TYK2家族成员的一种效力较弱的抑制剂。 Fedratinib(TG-101348)抑制携带JAK2V617F突变的人成红细胞白血病(HEL)细胞系的增殖,以及表达人JAK2V617F(Ba/F3 JAK2V617F)的鼠pro-B细胞系,IC50为305 nM,分别为270 nM。 Fedratinib(TG-101348)也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至相当的水平,IC50为约420nM。 Fedratinib(TG-101348)处理在平行抑制细胞增殖所需浓度的浓度下降低STAT5磷酸化。 Fedratinib(TG-101348)以剂量依赖性方式诱导HEL和Ba/F3 JAK2V617F细胞凋亡。在浓度高达10μM的对照正常人皮肤成纤维细胞中,Fedratinib不显示促凋亡活性,对成纤维细胞的抗增殖IC50>5μM[1]。 Fedratinib(TG-101348)处理降低GATA-1表达,这与JAK2V617F +祖细胞分化的红系偏斜有关,并抑制STAT5以及GATA S310磷酸化[2]。 Fedratinib(TG-101348)抑制HMC-1.1(KITV560G)细胞的增殖,其效力略低于HMC-1.2(KITD816V,KITV560G)细胞,IC50分别为740 nM和407 nM [3]。

[体内研究]

Fedratinib(TG-101348)具有有效治疗JAK2V617F相关骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在治疗的动物中,血细胞比容和白细胞计数在统计学上显着降低,剂量依赖性减少/消除髓外造血,并且至少在某些情况下,证据表明骨髓纤维化减弱,与替代终点相关,包括减少/消除JAK2V617F疾病负担,内源性红细胞集落形成的抑制和JAK-STAT信号转导的体内抑制。没有明显的毒性,对T细胞数没有影响[1]。口服Fedratinib(TG-101348)(120 mg/kg)可显着抑制体内PV祖细胞红细胞分化[2]。

[细胞实验]

将大约2×103个细胞接种到具有指定浓度的抑制剂的100μLRPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。与Fedratinib孵育72小时后，向每个孔中加入50μLXTT染料，并在CO 2培养箱中孵育4小时。着色的甲product产物通过分光光度法在450nm下测量，并在650nm下校正。使用GraphPad Prism 4.0软件测定观察到50％效果（即，抑制增殖）的浓度（IC 50）。所有实验一式三份进行，并将结果标准化为未处理细胞的生长。诱导EpoBa / F3的凋亡JAK2V617F，Ba / F3p210，HEL和K562细胞通过用DMSO和增加浓度的Fedratinib进行DNA片段化来确定。

[动物实验]

简言之，向C57BL / 6小鼠静脉内注射表达JAK2V617F的1×106全骨髓。在骨髓移植后第26天用不同的外周血计数评估疾病的完全发展。 Fedratinib（TG-101348）通过口服管饲法每天两次（bid）以60mg / kg，120mg / kg或安慰剂从第28天开始给药42天。在研究开始前，研究期间和研究终点，使用EDTA玻璃毛细管通过眼眶后非致死性眼出血评估差异血细胞计数。在研究终点或在基于IUCAC批准的方案指示的时间处死C57 / B16小鼠，所述方案包括通过中线延伸> 10％重量，邋appearance外观，嗜睡和/或脾肿大来评估发病率。对于组织病理学，将组织固定在10％中性缓冲福尔马林中，包埋在石蜡中，并用苏木精和曙红染色，以评估纤维化，用网状蛋白染色。

[参考文献]

[1]. Wernig G, et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):311-20.

[2]. Geron I, et al. Selective inhibition of JAK2-driven erythroid differentiation of polycythemia vera progenitors. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):321-30.

[3]. Lasho T, et al. Inhibition of JAK-STAT signaling by TG101348: a novel mechanism for inhibition of KITD816V-dependent growth in mast cell leukemia cells. Leukemia. 2010 Jul;24(7):1378-80.

[4]. Mu CF, et al. Codelivery of Ponatinib and SAR302503 by Active Bone-Targeted Polymeric Micelles for the Treatment of Therapy-Resistant Chronic Myeloid Leukemia. Mol Pharm. 2017 Jan 3;14(1):274-283.

[相关活性小分子]

TG-101348物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
713.7±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₆N₆O₃S

[ 分子量 ]:
524.678

[ 闪点 ]:
385.5±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
524.256958

[ PSA ]:
120.09000

[ LogP ]:
3.27

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.611

[ 储存条件 ]:
-20°C

TG-101348安全信息

[ 海关编码 ]:
29350090