替拉替尼_作用_生物活性_靶点活性

替拉替尼是VEGFR2/3，c-Kit和PDGFRα的有效抑制剂。替拉替尼对VEGF-2，c-Kit和PDGFRα的IC50分别为6nM/4nM，1nM和15nM。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍替拉替尼的生物活性：

1）体外活性
替拉替尼对Raf激酶途径，表皮生长因子受体家族，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族或Tie-2受体具有低亲和力[2]。替拉替尼被各种细胞色素P450（CYP）同种型代谢，包括CYP3A4/3A5，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19以及尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A4（UGT1A4），其中形成了替拉替尼的N-葡糖苷酸作为主要的生物转化途径。体外研究表明，替拉替尼是三磷酸腺苷结合盒（ABC）B1（ABCB1）转运蛋白的弱底物[3]。1μM的替拉替尼显着增强ABCG2过表达细胞系中[3H]-米托蒽醌（MX）的细胞内积累。此外，1μM的替拉替尼显着降低了ABCG2过表达细胞的[3H]-MX流出速率。此外，替拉替尼显着抑制ABCG2介导的ABCG2过表达膜囊泡中[3H]-E217βG的转运[4]。

2）体内活性
替拉替尼引起内皮依赖性和内皮依赖性血管舒张的显着降低。VEGF抑制本身会降低NO合成，促进血管收缩，增加外周阻力，因此可以诱导血压升高[1]。在异种移植裸鼠模型中，阿霉素（15mg/kg）与多柔比星（1.8mg/kg）显着降低ABCG2过表达肿瘤的生长速率和肿瘤大小[4]。

我们已经了解了替拉替尼的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的两种方法：

1）动物实验
小鼠：将小鼠随机分成四组，并用以下方案之一治疗：（a）媒介物（10％N-甲基-吡咯烷酮，90％聚乙二醇300）（q3d×6），（b）DOX（1.8mg）/kg，ip，q3d×6），（c）替拉替尼溶于10％N-甲基吡咯烷酮，90％聚乙二醇300（15mg/kg，po，每2天和第3天;共12次），和（d）DOX（1.8mg/kg，ip，q3d×6）+替拉替尼（15mg/kg，po，每2天和第3天，给予DOX前1小时;总共12次）。注射用DOX通过溶解在盐水中制备。使用卡尺测量肿瘤体积并记录体重[4]。

2）激酶实验
测量了HighFive昆虫细胞膜中ABCG2的钒酸盐（Vi）敏感性ATP酶活性。简言之，将膜（2μg/0.06mL）在含有或不含有0.4mM钒酸盐的ATP酶测定缓冲液中于37℃温育5分钟，然后与不同浓度的替拉替尼在37℃温育5分钟。通过加入4mMMg-ATP开始ATP酶反应。在37℃温育10分钟后，通过加入0.05mL10％SDS溶液终止反应。测定释放的无机磷酸盐[4]。

今天介绍了替拉替尼的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，替拉替尼是有口服活性的VEGFR2，VEGFR3，PDGFα和c-Kit的小分子抑制剂，IC50值分别为6，4，15，1nM。替拉替尼的靶点活性为c-Kit,1nM；PDGFRα,15nM；VEGFR2,6nM；VEGFR3,4nM。

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参考文献：
[1]. Steeghs N, et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3470-6.
[2]. Langenberg MH, et al. Phase I evaluation of telatinib, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with irinotecan and capecitabine in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2187-97.
[3]. Steeghs N, et al. Pharmacogenetics of telatinib, a VEGFR-2 and VEGFR-3 tyrosine kinase inhibitor, used in patients with solid tumors. Invest New Drugs. 2011 Feb;29(1):137-43.
[4]. Sodani K, et al. Telatinib reverses chemotherapeutic multidrug resistance mediated by ABCG2 efflux transporter in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2014 May 1;89(1):52-61.