10058-F4的作用 - 生物活性 - 靶点活性

10058-F4，中文名5-[(4-乙基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮，CAS号是403811-55-2。10058-F4是细胞可渗透的噻唑烷酮，其特异性抑制c-Myc-Max相互作用并阻止c-Myc靶基因表达的反式激活; 诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍10058-F4的生物活性：

1）体外活性
10058-F4使AML细胞停滞在G0/G1期，使c-Myc的表达下调、CDK抑制剂p21和p27上调。同时，其通过激活线粒体途径诱导细胞凋亡，出现Bcl-2下调，Bax上调，胞浆内细胞色素C释放，及caspase3/7/9裂解。此外，10058-F4可能通过激活多种转录因子从而诱导骨髓细胞分化。相似地，10058-F4可诱导原代AML细胞凋亡和分化。10058-F4使c-Myc蛋白水平降低并抑制HepG2细胞增殖，可能与上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1及降低细胞内[α]-甲胎蛋白的水平有关。10058-F4还可在转录水平使人端粒酶逆转录酶下调。除抑制HepG2细胞增殖外，10058-F4还增强其对常规化疗药物，阿霉素, 5-氟尿嘧啶和顺铂的敏感性。

2）体内活性
10058-F4在脂肪、肺、肝脏和肾脏中含量最高。10058-F4的肿瘤峰值浓度至少比血浆峰值浓度低10倍。10058-F4的分布容积>200 ml/kg，终端半衰期约为1 h。10058-F4（20/30 mg/kg，i.v.）对小鼠肿瘤生长无明显抑制作用。10058-F4（i.v.）在5 min时达到血浆峰值（300 μM），在6 h时浓度低于检测下限。

我们已经了解了10058-F4的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的两种方法：

1）细胞实验
将96孔板（105 / mL用于细胞系，5×105 / mL用于原代白血病细胞）铺板的细胞用指定浓度的10058-F4一式三份处理。在不同时间点，向每个孔中加入20μL5mg/ mL MTT。在37℃温育3小时后，除去MTT培养基并加入100μLDMSO裂解缓冲液。在分光光度计上使用570nm波长，通过处理细胞的吸光度相对于溶剂对照的吸光度百分比来评估活细胞的数量。

2）动物实验
携带PC-3人前列腺肿瘤异种移植物的C B-17 SCID小鼠分为以下组：对照，媒介物对照，阳性对照（多西紫杉醇，10mg / kg）和10058-F4处理（20或30mg / kg /剂量）。我们以前的研究表明，30mg / kg是该方案中10058-F4的最大耐受剂量。静脉注射小鼠。每天5天，持续2周，每周两次记录体重和肿瘤体积。

在第二项研究中，将携带DU145人雄激素非依赖性前列腺癌异种移植物的C B-17 SCID小鼠分层至相似的治疗组。多西紫杉醇作为两种功效研究的阳性对照，并且静脉内给药。每7天两剂10mg / kg。用卡尺测量肿瘤，并使用下式计算肿瘤体积：TV = L×W2 / 2其中L是肿瘤的最大直径，W是垂直于L的最小直径。小鼠随访至少1周完成给药以便可以监测肿瘤再生长。

今天介绍了10058-F4的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，10058-F4是c-Myc 抑制剂，其阻止c-Myc-Max二聚化和c-Myc靶基因表达的反式激活。它的靶点活性是c-Myc-MAX。

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参考文献：
[1]. Huang MJ, et al. A small-molecule c-Myc inhibitor, 10058-F4, induces cell-cycle arrest, apoptosis, and myeloid differentiation of human acute myeloid leukemia. Exp Hematol. 2006 Nov;34(11):1480-9.
[2]. Lin CP, et al. Small-molecule c-Myc inhibitor, 10058-F4, inhibits proliferation, downregulates human telomerase reverse tranase and enhances chemosensitivity in human hepatocellular carcinoma cells. Anticancer Drugs. 2007 Feb;18(2):161-70.
[3]. Guo J, et al. Efficacy, pharmacokinetics, tisssue distribution, and metabolism of the Myc-Max disruptor, 10058-F4 [Z,E]-5-[4-ethylbenzylidine]-2-thioxothiazolidin-4-one, in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Mar;63(4):615-25