维利帕尼二盐酸盐-作用-生物活性-维利帕尼二盐酸盐靶点活性

维利帕尼二盐酸盐，英文名Veliparib dihydrochloride，别名ABT-888 dihydrochloride。它是PARP1和PARP2的有效抑制剂，在无细胞试验中Ki分别为5.2 nM和2.9 nM。它对SIRT2无效。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍维利帕尼二盐酸盐的生物活性：

1）体外活性
维利帕尼对SIRT2无效（>5μM）[1]。维利帕尼抑制PARP活性，C41细胞中EC50为2 nM [2]。维利帕尼可降低辐照和未辐照H460细胞中的PAR水平。维利帕尼通过抑制H460细胞中的PARP-1来减少克隆形成存活并抑制DNA修复。当与辐射结合时，维利帕尼增加H460细胞的凋亡和自噬[3]。维利帕尼抑制H1299，DU145和22RV1细胞中的PARP活性，抑制作用与p53功能无关。维利帕尼（10μM）抑制克隆形成H1299细胞中存活分数（SF）43％。维利帕尼在有氧H1299细胞中显示出有效的放射敏感性。维利帕尼可以减弱低氧照射细胞的SF，包括H1299，DU145和22RV1 [4]。

2）体内活性
口服给药后，小鼠，SD大鼠，比格犬和食蟹猴的口服生物利用度为56％-92％[1]。维利帕尼（25mg / kg，i.p。）可改善NCI-H460异种移植模型中的肿瘤生长延迟。结合辐射，维利帕尼可减少肿瘤血管的形成[3]。在A375和Colo829异种移植模型中，维利帕尼以3和12.5 mg / kg的剂量降低肿瘤内PAR水平95％以上，并且可以随时间推移抑制抑制[4]。

我们已经了解了维利帕尼二盐酸盐的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的两种方法：

1）动物实验
对于B16F10同源研究，将6×104个细胞与50％基质胶混合并通过皮下接种。注射到6至8周龄雌性C57BL / 6小鼠（20g）的侧腹中。对于顺铂功效研究，将雌性裸鼠皮下植入。通过套管针与从s.c.收获的人类肿瘤的片段（20-30mm 3）。在裸鼠宿主中生长的肿瘤。对于卡铂和MX-1环磷酰胺研究，雌性scid小鼠用45％基质胶和45％Spinner MEM中的200μL1：10稀释的肿瘤brei接种。对于这些已建立的肿瘤研究，允许肿瘤生长至指定的大小，然后随机分配至治疗组。对于DOHH-2异种移植物研究，将1×10 6个细胞与50％基质胶混合并通过皮下接种。注射到雄性scid小鼠的侧腹。维利帕尼通过口服途径或使用s.c.连续输注递送。将14天Alzet OMP模型2002置于含有0.9％NaCl的载体中，调节至pH4.0。OMP以每天12μL的速率递送，并相应地计算维利帕尼剂量。根据制造商的建议配制替莫唑胺，顺铂，卡铂和环磷酰胺。

2）激酶实验
PARP测定在含有50mM Tris（pH 8.0），1mM DTT，1.5μM[3H] NAD +（1.6μCi/ mmol），200nM生物素化组蛋白H1,200nM slDNA和1nM PARP-1的缓冲液中进行或 4 nM PARP-2酶。用1.5mM苯甲酰胺终止反应，转移至链霉抗生物素蛋白Flash板，并使用TopCount微孔板闪烁计数器计数。

今天介绍了维利帕尼二盐酸盐的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，维利帕尼二盐酸盐Veliparib dihydrochloride是有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，Ki 分别为5.2 nM，2.9 nM。它的靶点活性是PARP1,Ki:5.2nM；PARP2,2.9nM。

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参考文献：
[1]. Donawho CK, et al. ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2728-37.
[2]. Penning TD, et al. Discovery of the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514-23.
[3]. Albert JM, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase enhances cell death and improves tumor growth delay in irradiated lung cancer models. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):3033-42.
[4]. Robert J. Kinders, et al. Preclinical Modeling of a Phase 0 Clinical Trial: Qualification of a Pharmacodynamic Assay of Poly (ADP-Ribose) Polymerase in Tumor Biopsies of Mouse Xenografts. Clin Cancer Res. Author manu; available in PMC 2009 Nov 1.