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奥拉帕尼-作用-生物活性-奥拉帕尼靶点活性

发布时间:2019-01-01 15:08:45 编辑作者:华佗

奥拉帕尼,英文名Olaparib,别名AZD2281。它是核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂,具有潜在的化学增敏作用,放射增敏作用和抗肿瘤作用。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍奥拉帕尼的生物活性:

1)体外活性
奥拉帕尼(AZD2281)是PARP-1和PARP-2的单位数纳摩尔抑制剂,显示出对抗BRCA1缺陷的乳腺癌细胞系的独立活性。奥拉帕尼应用于SW620细胞裂解液,并确定PARP-1抑制的IC50约为6 nM,PARP-1活性的总消融浓度为30-100 nM [1]。

2)体内活性
带有SW620异种移植肿瘤的动物用奥拉帕尼(10mg / kg,口服)与替莫唑胺(TMZ)(50mg / kg,口服)联合治疗,每天一次,连续5天,之后肿瘤继续生长[1]]。奥拉帕尼增加了在DWC模型中建立的Calu-6肿瘤中的血管灌注。给予奥拉帕尼(50mg / kg,口服)作为单一药剂(上图)或与放射组合(下图)导致Calu-6肿瘤中荧光强度的增加[2]。

我们已经了解了奥拉帕尼的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的三种方法:

1)动物实验
小鼠[2]-将携带220-250mm 3肿瘤的小鼠随机分成4个治疗组(n = 5):A; 载体对照(PBS中10%DMSO / 10%2-羟基 - 丙基-β-环糊精,每天口服强饲5天),B; 奥拉帕尼(通过口服强饲法每天50mg / kg,持续5天),C; 10 Gy分次放疗(每日2 Gy,连续5天),D; 奥拉帕尼和10 Gy(5×2 Gy)分次放疗(每天2 Gy剂量放射前30分钟给予奥拉帕尼)。每天测定肿瘤体积测量值,直至达到1000mm 3。对于每组中的个体肿瘤,计算每个肿瘤从治疗开始时的四倍大小的天数(相对肿瘤体积×4; RTV4)。

2)激酶实验
该测定确定了奥拉帕尼抑制PARP-1酶活性的能力。通过使用PARP-1测定的变体测量PARP-2活性抑制,其中PARP-2蛋白(重组体)在96孔白壁板中被PARP-2特异性抗体结合。在3H-NAD + DNA添加后测量PARP-2活性。洗涤后,加入闪烁剂以测量掺入3H的核糖基化。对于端锚聚合酶-1,开发了AlphaScreen测定法,其中在384孔ProxiPlate测定中将HIS标记的重组TANK-1蛋白与生物素化的NAD +一起温育。添加α珠以结合HIS和生物素标签以产生接近信号,而TANK-1活性的抑制与该信号的损失成正比。所有实验至少重复三次[1]。

3)细胞实验
PF50值是增强因子,其计算为对照生长与烷化剂甲基甲磺酸盐(MMS)的IC50除以MMS与PARP抑制剂组合的IC50的比率。使用HeLa B细胞,并以固定的200nM浓度测试奥拉帕尼用于MMS筛选。对于在SW620结肠直肠细胞系上测试奥拉帕尼,使用的浓度为1,3,10,100和300nM。通过使用磺酰罗丹明B(SRB)测定来评估细胞生长[1]。

今天介绍了奥拉帕尼的作用,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,奥拉帕尼Olaparib是一种有效的 PARP 抑制剂,抑制 PARP-1 和 PARP-2 的 IC50 分别为 5 和 1 nM。它的靶点活性是PARP1,5nM;PARP2,1nM。

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参考文献:
[1]. Menear KA, et al. 4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. J Med Chem. 2008 Oct 23;51(20):6581-91
[2]. Senra JM, et al. Inhibition of PARP-1 by olaparib (AZD2281) increases the radiosensitivity of a lung tumor xenograft.Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):1949-58.
[3]. Yasukawa M, et al. Synergetic Effects of PARP Inhibitor AZD2281 and Cisplatin in Oral Squamous Cell Carcinoma in Vitro and in Vivo. Int J Mol Sci. 2016 Feb 24;17(3):272.
[4]. Bian X, et al. PTEN deficiency sensitizes endometrioid endometrial cancer to compound PARP-PI3K inhibition but not PARP inhibition as monotherapy. Oncogene. 2018 Jan 18;37(3):341-351.

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