如何合成N-(对甲苯磺酰)-L-苯丙氨酸？

N-(对甲苯磺酰)-L-苯丙氨酸的合成方法（CAS:13505-32-3）

1. 基本信息

CAS号：13505-32-3
化学名称：N-(对甲苯磺酰)-L-苯丙氨酸（N-(p-toluenesulfonyl)-L-phenylalanine）
结构特点：L-苯丙氨酸的α-氨基被对甲苯磺酰基（Ts-）取代，保留L-构型；分子式为C₁₆H₁₇NO₄S，分子量319.38。
应用场景：肽合成中的氨基保护砌块、药物中间体或有机合成试剂。

2. 合成原理

L-苯丙氨酸的氨基作为亲核试剂，与对甲苯磺酰氯（TsCl）发生亲核取代反应（SN₂），生成N-磺酰化产物。反应中碱（如吡啶）用于中和生成的HCl，避免其与氨基结合抑制反应。由于反应不涉及α-碳原子的手性中心，产物保持L-构型，无消旋风险。

3. 实验方案

3.1 原料与试剂

• L-苯丙氨酸（≥98%，L-构型）
• 对甲苯磺酰氯（TsCl，≥99%）
• 无水吡啶（≥99.5%，溶剂兼碱）
• 1mol/L盐酸溶液
• 冰水、乙醇-水混合溶剂（重结晶用）

3.2 实验步骤

步骤1：反应体系搭建

称取L-苯丙氨酸（10.0g，60.5mmol）置于干燥250mL圆底烧瓶中，加入无水吡啶（100mL），搅拌至完全溶解（吡啶需无水，防止TsCl水解）。

步骤2：低温滴加反应

将烧瓶置于冰浴冷却至0℃，缓慢滴加TsCl（12.0g，63.0mmol）的无水吡啶溶液（50mL），滴加速度控制在温度≤5℃（避免TsCl水解副反应）。

步骤3：室温反应与监测

滴加完毕后移除冰浴，室温搅拌反应5小时。通过TLC监测进度：展开剂为乙酸乙酯-石油醚-甲酸（5:3:0.2），紫外灯或茚三酮显色，原料斑点消失即终止反应。

步骤4：后处理与纯化

• 将反应液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌均匀；
• 用1mol/L盐酸酸化至pH=2~3（羧基游离，产物析出）；
• 过滤收集白色固体，冷水洗涤3次（每次50mL）；
• 乙醇-水混合溶剂（体积比1:1）重结晶，真空干燥得纯品。

4. 产物表征

• 外观：白色结晶性粉末；
• 熔点：161~163℃（文献值）；
• 旋光度：[α]ᴰ²⁰=+11.8°~+12.2°（c=1，乙醇），验证L-构型保持；
• 红外光谱（KBr）：特征峰1710cm⁻¹（羧基C=O）、1348/1165cm⁻¹（磺酰基S=O对称/不对称伸缩）、1600cm⁻¹（苯环骨架振动）；
• ¹H NMR（DMSO-d₆，400MHz）：δ 2.38（s，3H，Ts-CH₃）、3.02（d，J=7.2Hz，2H，Ph-CH₂）、4.45（t，J=7.2Hz，1H，α-CH）、7.22~7.35（m，5H，苯丙氨酸苯环）、7.38（d，J=8.0Hz，2H，Ts苯环邻位）、7.75（d，J=8.0Hz，2H，Ts苯环对位）、8.82（s，1H，NH）、12.50（br s，1H，COOH）。

5. 注意事项

• TsCl需过量1.1~1.2当量，确保氨基完全反应；
• 酸化时缓慢加入盐酸，避免局部过酸导致产物溶解损失；
• 重结晶溶剂比例可根据纯度调整（如乙醇-水=2:1），提高结晶效率。

6. 用途

作为肽合成中的氨基保护基（Ts-稳定且易通过强酸/还原剂脱除），或用于制备具有抗炎、抗菌活性的衍生物。

该方法操作简单、构型稳定，适合实验室小规模制备及工业化放大。