N-[(1S)-1-苯乙基]-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-嘧啶胺（CAS 81069-02-5）的合成方法

CAS号81069-02-5对应的化合物是(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醇（简称3β-羟基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯）。这是一种甾体衍生物，常作为药物中间体使用，尤其在抗癌药物阿比特龙（Abiraterone）的合成路径中扮演关键角色。该化合物具有典型的甾体骨架，在C3位有一个β-羟基，在C17位连接一个3-吡啶基团，并带有5,16-双键特征。其分子式为C24H31NO，分子量约为349.51 g/mol。从化学结构上看，它结合了甾体激素的核心和杂环吡啶基团，赋予其潜在的生物活性，如抑制细胞色素P450酶。

在实验室合成中，该化合物通常从天然或半合成甾体起始物料出发，通过多步有机反应构建。合成过程需在通风橱中进行，注意防护措施，如佩戴手套、护目镜，并遵守实验室安全规范。以下从专业化学角度，概述一种经典的合成路线，基于文献报道的改进方法。该路线强调选择性、产率和纯化策略，适用于研究级合成。

合成路线概述

该化合物的合成主要采用从脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone, DHEA, CAS 53-43-0）起始的路径，通过关键的偶联反应引入3-吡啶基团。整个过程涉及保护基团引入、碳-碳键形成和去保护步骤，总步数约5-7步。产率通常在40-60%整体水平，取决于纯化效率。以下是详细步骤描述。

步骤1: DHEA的3位羟基保护

起始物料DHEA含有C3位的β-羟基和C17位的酮基。为避免副反应，首先保护C3-羟基。常用保护基为乙酰基（acetyl）或硅基（silyl），这里采用乙酰保护。

• 反应条件：将DHEA（1当量）溶于无水吡啶中，加入乙酸酐（1.5当量），室温搅拌过夜。
• 试剂：乙酸酐（Ac2O）、吡啶（DMAP作为催化剂可选）。
• 工作up：倾倒入冰水，提取以乙酸乙酯，分层，洗涤有机层（NaHCO3溶液和饱和NaCl），干燥（Na2SO4），柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱）。
• 产物：3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮（产率>90%）。此步保护羟基，防止后续碱性条件下水解。

步骤2: C17-酮的偶联反应引入吡啶基团

关键步骤是通过Wittig反应或类似烯化反应在C17位形成C=C双键并连接3-溴吡啶。标准方法使用3-溴吡啶与DHEA衍生物的钯催化交叉偶联，或Grignard试剂加成后脱水。但为高效，选择Suzuki偶联变体或直接的烯化策略。

• 备选路径A (Wittig-like烯化)：首先，将保护后的DHEA的C17-酮转化为亚甲基膦盐（ylide），但更常见的是使用3-吡啶基甲基三苯基膦溴化物（pyridyl-methyltriphenylphosphonium bromide）进行Wittig反应。 反应条件：在无水THF中，n-BuLi（1.1当量）处理膦盐生成酰基阴离子，加入保护DHEA（1当量），-78°C至室温，搅拌2-4小时。 试剂：3-(溴甲基)吡啶制备的膦盐、n-BuLi、THF。 工作up：淬灭以饱和NH4Cl，提取，柱层析（硅胶，己烷/乙酸乙酯）。 产物：17-(3-吡啶基亚甲基)-3β-乙酰氧基雄甾-5-烯（产率70-80%）。此步形成16,17-外双键。
• 备选路径B (钯催化偶联，推荐工业级)：若起始自16-烯-DHEA，可直接使用Pd催化Suzuki反应与3-吡啶硼酸。 反应条件：在DMSO/H2O混合溶剂中，Pd(PPh3)4（0.05当量）、K2CO3（3当量），加热至80°C，4-6小时。 试剂：3-吡啶硼酸、保护DHEA衍生物。 优点：立体选择性好，避免了Wittig的E/Z异构问题。

注意：反应需无氧条件下进行，使用Schlenk技术。吡啶基团的引入需监控pH，避免碱性降解甾体。

步骤3: 双键异构化与C5位调整

生成的产物可能含有16-双键，需要异构化为5,16-二烯系统。通过酸催化的双键迁移实现。

• 反应条件：在甲苯中，加入少量对甲苯磺酸（TsOH，0.1当量），回流Dean-Stark除水，1-2小时。
• 工作up：中和，提取，柱层析。
• 产物：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酰酯（产率85%）。此步确保构型为所需的Δ5,16-二烯。

步骤4: 去保护获得目标化合物

最后，去除C3位的乙酰保护基。

• 反应条件：将酯溶于甲醇中，加入K2CO3（1.5当量），室温搅拌1小时。
• 试剂：K2CO3、MeOH/H2O。
• 工作up：过滤，浓缩，提取以二氯甲烷，水洗，干燥，蒸馏或重结晶（乙醇）。
• 产物：目标化合物(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醇（产率>95%）。纯度通过HPLC（>98%）和NMR确认。

表征与纯化

• 结构确认：使用1H-NMR（CDCl3，δ：吡啶环H在8.5-7.2 ppm，甾体甲基在0.8-1.2 ppm；C3-H在4.0 ppm附近）、13C-NMR、MS（m/z 350 [M+H]+）。
• 纯化技巧：柱层析为主，末步可使用闪蒸色谱或制备HPLC。杂质如起始物料残留需通过硅胶分离（Rf值：产物约0.4 in 1:1己烷/EtOAc）。
• 产率优化：整体产率可通过微波辅助或连续流反应提升至50%以上。

注意事项与安全

从专业视角，该合成涉及有毒试剂如n-BuLi（易燃、遇水爆）和钯催化剂（贵金属回收考虑）。吡啶衍生物可能有刺激性，废液需按化学废物处理。合成应在GMP级实验室进行，避免环境释放。文献参考包括J. Med. Chem. (1980s)中A                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            biraterone相关专利，以及Organic Syntheses中的甾体方法。

此路线适用于学术和制药研究，但规模化需评估经济性和法规（如DEA管制DHEA前体）。若需变体，如氘标记，可调整保护策略。总之，该化合物的合成体现了有机合成中甾体化学的精细调控，突显了选择性反应的重要性。