如何合成(±)-扁桃酰胺？

(±)-扁桃酰胺（CAS号：4410-31-5），化学名为2-羟基-2-苯基乙酰胺（2-Hydroxy-2-phenylacetamide），是一种重要的有机化合物。它属于α-羟基酰胺类衍生物，具有手性中心，常以外消旋形式（±）存在。该化合物在有机合成和药物化学中具有应用价值，例如作为中间体用于合成某些抗菌剂或神经保护剂。其结构特征是苯环连接的手性碳原子上同时带有羟基和酰胺基团，这使得其合成需考虑手性控制和反应选择性。

从化学专业角度来看，(±)-扁桃酰胺的合成主要基于扁桃酸（mandelic acid）的酰胺化反应。扁桃酸是一种廉价、可获得的原料，其外消旋形式易于制备。以下将详细阐述一种经典的实验室合成路线，包括原理、步骤、注意事项和潜在变体。该方法适用于实验室规模，产量可根据需求调整。

合成原理

(±)-扁桃酰胺的合成通常采用酯交换或直接酰胺化策略。最常见的途径是从(±)-扁桃酸甲酯与氨水反应生成酰胺。这种方法利用了酯基团的亲核取代反应，氨分子攻击羰基，形成稳定的酰胺键，同时释放甲醇。反应方程式如下：

[   (±)-扁桃酸甲酯 + NH₃  —>  (±)-扁桃酰胺 + CH₃OH  ]

该反应的优势在于操作简便、产率较高（通常>80%），且无需复杂催化剂。但需注意，α-羟基的活性可能导致副反应，如脱水或重排，因此反应条件需温和控制pH和温度。

另一种变体是使用(±)-扁桃酸氯化物与氨反应，但此法涉及酸氯化物，操作更苛刻，适合工业放大。实验室首选酯法。

所需试剂和仪器

主要试剂

• (±)-扁桃酸（或其甲酯，纯度>98%）：起始原料，约10 g。
• 饱和氨水（25-28% NH₃溶液）：用于酰胺化，约50 mL。
• 硫酸（浓H₂SO₄）：用于酯化步骤，如果需从酸起始。
• 甲醇（分析纯）：溶剂，约100 mL。
• 乙醚或二氯甲烷：萃取溶剂。
• 无水硫酸钠：干燥剂。

仪器

• 圆底烧瓶（250 mL），配备磁力搅拌器和冷凝器。
• 加热套或油浴（控制温度<60°C）。
• pH计或试纸（监测反应pH）。
• 旋转蒸发仪：用于浓缩。
• 柱色谱或重结晶装置：纯化。
• 核磁共振（NMR）或红外光谱（IR）仪：表征产物。

所有操作应在通风橱中进行，佩戴防护眼镜、手套和实验服。

详细合成步骤

步骤1：制备(±)-扁桃酸甲酯（如果起始原料为酸）

若直接使用(±)-扁桃酸，先进行酯化以提高反应活性。将10 g (±)-扁桃酸（0.066 mol）溶于100 mL无水甲醇中，缓慢加入2 mL浓硫酸作为催化剂。混合物在油浴中回流加热2-3小时（温度约65°C）。反应监测可用TLC（薄层色谱，展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1:5，Rf≈0.6）。

反应结束后，冷却至室温，用旋转蒸发仪除去多余甲醇。加入100 mL冰水淬灭，用乙醚（3×50 mL）萃取有机层。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液（pH≈7）洗涤中和，然后用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。所得粗品为黄色油状物，产率约90-95%。真空蒸馏纯化（沸点约120°C/10 mmHg）得纯酯。

步骤2：酰胺化反应

将上述酯（约8 g，0.05 mol）溶于50 mL饱和氨水中，置于圆底烧瓶中。搅拌下，在室温（20-25°C）或稍加热（<40°C）下反应过夜（约12-18小时）。氨水的过量确保反应完全，可用IR监测羰基峰从酯的1735 cm⁻¹移至酰胺的1650 cm⁻¹。

反应过程中，pH保持在8-10，避免酸性条件导致羟基脱水。完成后，用旋转蒸发仪低温（<40°C）浓缩氨水，残留物用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除溶剂得粗品。

步骤3：纯化和表征

粗品通过重结晶纯化：溶于热乙醇（最小量），冷却缓慢结晶。白色针状晶体析出，过滤并用冷乙醇洗涤。干燥后得纯(±)-扁桃酰胺，熔点约130-132°C，产率75-85%。

表征数据：

• ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 7.3-7.5 (m, 5H, Ar-H), 7.2 (br s, 1H, NH₂), 6.8 (br s, 1H, NH₂), 5.1 (d, J=4 Hz, 1H, CH), 4.8 (d, J=4 Hz, 1H, OH)。
• IR (KBr)：1650 cm⁻¹ (C=O), 3400 cm⁻¹ (O-H and N-H)。
• 元素分析：计算值 C₈H₉NO₂：C 63.57%, H 6.00%, N 9.27%；实测相符。

总产率从酸起始约70%。

注意事项和安全考虑

• 安全性：氨水具有刺激性气味和腐蚀性，操作时确保良好通风，避免吸入。硫酸为强酸，添加时缓慢并控制放热。苯环衍生物可能有轻微毒性，处理后彻底清洗。
• 潜在问题：α-羟基易氧化，反应中避免光照和空气暴露；若产率低，可增加氨水用量或延长反应时间。手性纯度为外消旋，无需拆分，但若需单一对映体，可用手性辅助剂如酶催化。
• 规模化建议：实验室方法适用于小规模；工业上可采用连续流反应器，提高效率并减少废物。
• 环境影响：废液中和后处理，回收有机溶剂以符合绿色化学原则。

合成变体

若需高效合成，可采用Schotten-Baumann条件：从(±)-扁桃酸氯化物（用SOCl₂制备）与冷氨水反应，产率可达90%以上。但氯化步骤需惰性氛围，避免水分。

另一种现代方法是使用偶联剂如DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）直接从酸和氨合成酰胺，避免酯化步骤。该法更温和，适用于敏感底物：

[  (±)-扁桃酸 + NH3  —>  DCC/DMAP (±)-扁桃酰胺  ]

在DMAP（4-二甲氨基吡啶）催化下，室温反应4小时，产率>85%。

结语

(±)-扁桃酰胺的合成是基础有机化学操作，体现了酯-酰胺转化原理。通过上述路线，化学从业者可高效制备该化合物。该方法易于优化，并为类似α-羟基化合物的合成提供参考。在实际应用中，需根据纯度要求调整纯化步骤。若涉及药物合成，还应考虑GMP标准。