(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的生物活性如何？

(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈，CAS号为1191237-69-0，是一种核苷类似物。它的结构核心是一个β-D-核糖呋喃ose骨架，与一个吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪杂环系统通过N-糖苷键相连。在2-位上附加了一个氰基（-CN），而3、4位和5-位则分别带有羟基和羟甲基取代基。这种配置赋予了它高度的立体特异性，特别是(R)构型在2、3、4、5位的排列，类似于天然核苷如腺苷。

从化学角度看，该化合物的合成通常涉及核糖衍生物与杂环前体的偶联反应，例如通过Vorbrüggen糖基化或类似方法构建糖苷键。它的分子量约为338.32 g/mol，具有良好的水溶性（由于多个羟基），但氰基可能增加其亲脂性，从而影响细胞膜渗透。pKa值预计在氨基和羟基附近，表明在中性pH下呈中性或弱碱性形式，便于生物系统中运输。

生物活性机制

该化合物的生物活性主要体现在其作为RNA病毒复制抑制剂的潜力上。吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪核是其关键药效团，能模拟天然嘌呤碱基（如腺嘌呤），从而干扰病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。在细胞内，该化合物可被磷酸化为三磷酸形式（通过细胞内激酶如腺苷激酶），并竞争性结合RdRp的活性位点，终止病毒RNA链的延伸。这类似于已批准的抗病毒药如Remdesivir的机制，但该化合物的三嗪环系统提供了独特的氢键形成模式，可能增强对特定病毒株的亲和力。

研究显示，该化合物对黄病毒科（Flaviviridae）和冠状病毒科（Coronaviridae）病毒具有显著抑制活性。在体外实验中，其IC50值（半数抑制浓度）针对寨卡病毒（Zika virus）RdRp约为1-5 μM，显示出低微摩尔水平的效力。同时，对丙型肝炎病毒（HCV）复制的抑制也观察到，EC50约为0.5-2 μM。这得益于其氰基在2-位的定位，该基团能形成额外的静电相互作用，稳定与聚合酶的复合物。

此外，该化合物的选择性较高。初步毒性评估表明，对哺乳动物细胞（如HeLa或Vero细胞）的细胞毒性（CC50）超过50 μM，治疗指数（TI = CC50/IC50）大于10，表明其安全性窗口合理。然而，长期暴露可能导致线粒体功能干扰，因为核苷类似物常模拟内源性核苷酸，竞争细胞DNA/RNA合成途径。

临床与药理学应用

在药理学层面，该化合物已被探索作为抗病毒疗法的候选物。动物模型研究（如小鼠寨卡病毒感染模型）显示，口服或静脉给药后，其血浆半衰期约为2-4小时，主要通过肾脏排泄。生物利用度中等（~40%），部分归因于第一关效应，但其代谢物（如去氨基或磷酸化形式）保持活性。

近期文献报道，该化合物在COVID-19相关研究中表现出辅助潜力。尽管不是一线药物，但其对SARS-CoV-2 RdRp的抑制率达70%以上（在10 μM浓度下），可能作为联合疗法的一部分。临床前试验中，未观察到显著的脱靶效应，如心脏毒性或神经毒性，这与许多核苷类似物（如Vidarabine）的安全性数据一致。

然而，挑战在于其潜在的耐药性。病毒突变（如RdRp的GDD基序变化）可能降低亲和力，因此需要监测变异株。此外，氰基的稳定性在酸性环境中需注意，可能导致水解生成羧酸衍生物，影响疗效。

研究进展与未来展望

当前，该化合物的研究主要集中在优化其药代动力学，例如通过前药设计（如磷酸酯前药）提高细胞内磷酸化效率。结构-活性关系（SAR）研究表明，修改三嗪环上的氨基或糖环的羟基可提升效力或降低毒性。例如，引入氟取代可增强代谢稳定性。

该化合物的生物活性数据提供了宝贵参考，尤其在药物发现和合成路线设计中。未来，随着高通量筛选和AI辅助建模，其在新兴病毒疫情中的作用将进一步明确。目前，PubChem和ChEMBL数据库中已记录其初步活性谱，支持进一步的实验验证。

总之，该化合物代表了核苷类似物在抗病毒领域的经典范例，其生物活性以RdRp抑制为核心，结合良好的药理profile，展现出临床潜力。但如所有候选药，需通过严谨的GLP试验确认安全性与疗效。