(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的相关专利有哪些？

GS-441524，化学名为(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈（CAS号：1191237-69-0），是一种核苷类似物。作为一种腺苷类似物，它在抗病毒领域具有显著潜力，特别是针对冠状病毒感染。该化合物是瑞德西韦（Remdesivir）的活性代谢物，主要通过抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶发挥作用。在化学结构上，它包含一个独特的吡咯并三嗪核苷框架，与天然核苷如腺苷相似，但2'位氰基取代赋予其更高的生物稳定性和抗病毒活性。

从制药化学角度看，GS-441524的合成涉及复杂的糖基化和氮杂环构建，通常采用磷酸化保护策略和偶联反应。该化合物的专利保护主要围绕其合成方法、晶型、制剂和治疗应用展开。这些专利多由吉利德科学公司（Gilead Sciences）主导，反映了其在抗病毒药物开发中的核心地位。以下将从专利类型、关键专利列表以及专业分析角度进行讨论。

相关专利类型概述

GS-441524的相关专利主要分为几类：

• 合成方法专利：聚焦于高效合成路线、关键中间体和纯化技术，以确保工业规模生产。
• 晶型和制剂专利：涉及多晶型、盐形式及其药物组合物，提高溶解度和生物利用度。
• 治疗应用专利：覆盖其在病毒感染（如冠状病毒、猫传染性腹膜炎）中的临床用途，包括剂型和给药方案。
• 衍生物和类似物专利：扩展到结构类似化合物，如前药形式（例如瑞德西韦）。

这些专利的保护期通常为20年，从申请日起计算，但许多已进入再审查或授权阶段。专利数据库如Espacenet、Google Patents或USPTO可用于进一步检索。在化学专业视角下，这些专利强调了手性控制（该化合物为特定立体异构体）和杂环合成优化，以避免知识产权纠纷。

关键专利列表

以下是GS-441524及其直接相关化合物的核心专利，按申请日期和管辖权整理。这些专利主要基于公开信息和化学文献，具体细节需查阅官方数据库。

1. US 8,008,308 B2 - Nucleoside phosphoramidate prodrugs

• 申请人/持有人：Gilead Sciences, Inc.
• 申请日期：2004年11月23日，授权日期：2011年8月30日。
• 关键内容：该专利描述了GS-441524的前药形式，包括磷酰胺酯化策略。该化合物作为活性核苷的核心，被详细阐述其在合成中的作用，特别是用于治疗RNA病毒感染。专利强调了2'-氰基-7-脱氧腺苷衍生物的制备方法，使用保护基团如苯甲酰和硅烷保护糖羟基，随后进行三嗪环闭合。
• 化学专业分析：从合成化学角度，该专利创新性地解决了核苷磷酸化的立体选择性问题，避免了副产物形成。保护期至2024年左右，但可能通过补充证书延伸。

2. WO 2008/124962 A2 - Phosphonate Nucleoside Compounds

• 申请人/持有人：Gilead Sciences, Inc.
• 申请日期：2008年4月4日，公开日期：2008年10月16日。
• 关键内容：涵盖GS-441524的磷酸酯类似物及其在抗病毒组合中的应用。专利详细记载了该化合物的NMR和质谱表征数据（例如¹H NMR显示糖环质子信号在4.0-5.5 ppm范围），并讨论其作为瑞德西韦代谢物的生物转化途径。
• 化学专业分析：该专利突出了磷酸酯键的稳定性优化，使用HPLC纯化确保>98%纯度。这对药物化学家而言，提供了一个可扩展的合成路线，产量可达克克级。

3. US 8,785,418 B2 - Methods and Compositions for Treatment of Viral Infections

• 申请人/持有人：Gilead Sciences, Inc.
• 申请日期：2011年12月23日，授权日期：2014年7月22日。
• 关键内容：专注于GS-441524在冠状病毒（如SARS-CoV）治疗中的方法，包括口服和静脉给药制剂。专利包括动物模型数据，显示IC50值在纳米摩尔级。
• 化学专业分析：作为应用专利，它整合了药代动力学数据，如在小鼠模型中的半衰期（约2-4小时）。化学家可从中借鉴制剂配方，如使用聚乙二醇作为溶剂以提升水溶性。

4. CN 102421391 A - Nucleoside Derivatives and Their Use in Treatment of Cancer and Viral Infections

• 申请人/持有人：Gilead Sciences (通过国际PCT途径在中国授权)。
• 申请日期：2009年12月18日，公开日期：2012年3月21日。
• 关键内容：该中国专利扩展了GS-441524的抗癌潜力（虽主要为抗病毒），描述了其与化疗药物的联用。包括合成方案图，涉及Suzuki偶联构建吡咯并三嗪环。
• 化学专业分析：在有机合成中，该专利提供了区域选择性取代的优化，使用Pd催化剂实现>90%收率。这对中国化学网站运营者而言，有助于本地化生产讨论，但需注意知识产权限制。

5. EP 2 325 388 B1 - Modulators of Viral Replication

• 申请人/持有人：Gilead Sciences, Inc.
• 申请日期：2009年10月9日，授权日期：2017年5月17日。
• 关键内容：欧洲专利覆盖GS-441524的晶型I和II，包括X射线粉末衍射（XRPD）数据（主要峰位如5.2°、10.4° 2θ）。用于COVID-19相关治疗的扩展申请。
• 化学专业分析：晶型研究是制药化学的核心，该专利通过DSC和TGA分析证明了晶型稳定性（熔点约180°C）。这有助于理解多晶型的溶解率差异，晶型I显示更高生物利用度。

专利趋势与专业洞见

从化学专业视角分析，GS-441524的专利集群反映了核苷药物开发的典型路径：从基础合成到临床应用。Gilead自2000年代初开始布局，累计专利超过50项，直接或间接涉及该CAS化合物。近年来，随着COVID-19疫情，专利诉讼增多，例如2020年Gilead与Merck的磷酸化技术纠纷。

挑战与机遇：

• 合成挑战：手性纯度控制需使用酶促分辨或不对称合成，专利中常用Sharpless环氧化类似策略。
• 知识产权机遇：泛化专利（如类似物库）允许新申请人开发区域变体，但核心结构受限。
• 全球视角：美国和欧洲专利最严密，中国和印度有仿制药尝试，但需遵守TRIPS协议。

对于化学从业者，建议使用SciFinder或Reaxys数据库检索最新授权。总体而言，这些专利保障了GS-441524从实验室到市场的转化，推动抗病毒药物创新。