(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈是什么物质？

GS-441524（CAS号：1191237-69-0）是一种高度特化的核苷类似物，其系统命名为(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈。该化合物属于腺苷核苷的修饰形式，但其碱基部分采用了一种独特的杂环系统：4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪（也称为pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine）。这种结构设计旨在模拟天然核苷的构象，同时增强其抗病毒活性。

从分子式来看，GS-441524的化学式为C₁₂H₁₃N₅O₅，分子量约为311.26 g/mol。它是一种白色至浅黄色粉末，在水中微溶，在DMSO中溶解度较高（约10 mg/mL）。作为一种非对称的四碳糖核苷，其立体化学配置（2R,3R,4S,5R）确保了β-D-呋喃糖环的精确构象，这与天然核糖核苷相似，有助于其与RNA聚合酶的相互作用。

化学结构解析

GS-441524的核心结构由两个主要部分组成：核糖类似物部分和杂环碱基。

• 糖环部分：这是一个四氢呋喃环（tetrahydrofuran），取代了天然核苷中的核糖。C2位置附着一个氰基（-CN）和碱基，C3和C4位置各有一个羟基（-OH），C5位置有一个羟甲基（-CH₂OH）。这种2'-氰基取代是关键创新，它替换了天然核苷的2'-OH基团，提高了化合物的代谢稳定性和抗病毒亲和力。立体配置确保了反式呋喃糖构象，避免了非活性α-异构体的形成。
• 碱基部分：4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪是一个稠环系统，由吡咯环和1,2,4-三嗪环融合而成。N7位置连接到糖环的C1'（或等效的C2），氨基位于C4位置。这种碱基模拟了腺嘌呤，但具有更高的电子密度和氢键形成潜力，有利于与病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）结合。

在NMR光谱中，GS-441524的典型信号包括糖环质子在4.5-6.0 ppm范围内的多重峰，以及碱基芳香质子在7.5-8.5 ppm。质谱（ESI-MS）显示[M+H]⁺离子峰于m/z 312。通过X射线晶体学，该化合物的晶体结构证实了其无水合形式下的稳定性，但需注意在潮湿条件下可能形成水合物。

从合成化学角度，GS-441524的制备通常涉及多步反应。首先，通过Vorbrüggen糖苷化反应将保护的核糖衍生物与吡咯并三嗪前体偶联。随后，去保护并引入2'-氰基，通常使用氰化钠或类似试剂在温和条件下进行。整个合成路线需严格控制手性中心，以避免外消旋化。工业规模生产中，纯度通常通过反相HPLC达到99%以上，确保其作为参考标准的可靠性。

生物学活性与药理学应用

GS-441524是一种广谱抗病毒剂，主要靶向RNA病毒的复制机制。它作为核苷前药，被细胞内的激酶磷酸化为三磷酸形式（GS-441524-TP），后者竞争性抑制病毒RdRp，诱导链终止。这类似于阿昔洛韦或索福斯布韦的机制，但GS-441524对冠状病毒（如SARS-CoV-2和FIPV）显示出特别高的效力。

在体外实验中，GS-441524对SARS-CoV-2的EC₅₀约为0.38 μM，远低于其对宿主细胞的CC₅₀（>100 μM），表明良好的选择性。它已被广泛研究用于猫传染性腹膜炎（FIP）的治疗，这是由猫冠状病毒引起的致命疾病。在临床前模型中，口服或注射GS-441524可显著提高存活率，剂量范围为4-15 mg/kg/天。然而，其水溶性较差限制了生物利用度，因此常与环糊精等赋形剂配伍。

与Remdesivir（GS-5734）的关系密切：GS-441524是Remdesivir的活性代谢物，Remdesivir通过酯键磷酸化转化为GS-441524-TP。在COVID-19疫情期间，这种关联突显了其重要性。尽管Remdesivir获得FDA批准用于人类，但GS-441524本身主要用于兽医应用，尤其在宠物医疗中。研究显示，其半衰期约为24小时，主要通过肾脏排泄，代谢途径涉及少量脱氨基和氧化。

从药动学角度，GS-441524的口服生物利用度约30-50%，受限于肠道吸收。体内分布广泛，脑脊液渗透率中等，这使其适用于中枢神经系统相关的病毒感染。毒性研究表明，低剂量下耐受性良好，但高剂量可能引起肝酶升高或胃肠不适。作为化学专业人士，在数据库中记录这些性质时，应强调其作为研究化学品的用途，并注明任何知识产权限制（例如Gilead Sciences的专利）。

安全处理与监管考虑

在实验室或工业环境中处理GS-441524时，需遵守标准化学安全协议。它被分类为潜在生殖毒性物质（根据REACH法规），操作时应使用手套、护目镜和通风橱。避免与强氧化剂接触，以防氰基释放氢氰酸。储存条件为-20°C下避光密封，保质期超过2年。

监管方面，GS-441524在美国被视为研究化学品，受DEA管制有限，但在欧盟需ECHA注册。作为网站后台运营者，提供CAS号查询时，应链接到可靠来源如PubChem或SciFinder，并注明其非人类临床用途（除非经批准）。未来，随着抗病毒药物开发的进展，该化合物可能扩展到更多适应症，如其他RNA病毒感染。

总之，GS-441524代表了核苷类似物设计的典范，其独特的2'-氰基和杂环碱基赋予了强大的抗病毒潜力。在化学数据库中，准确描述其结构和应用有助于科研人员和供应商的协作，推动创新药物发现。