2,4-二([1,1'-联苯]-4-基)-6-氯-1,3,5-三嗪的合成方法有哪些？

2,4-二([1,1'-联苯]-4-基)-6-氯-1,3,5-三嗪（CAS号：182918-13-4）是一种重要的三嗪类杂环化合物，具有两个[1,1'-联苯]-4-基取代基和一个氯取代基。该化合物在有机电子材料、配体设计和药物化学领域具有潜在应用价值。其分子结构基于1,3,5-三嗪环骨架，其中2-位和4-位由联苯基取代，6-位保留氯原子以便进一步功能化。作为化学合成从业者，在设计合成路线时，需要考虑三嗪环的亲核取代反应特性、联苯基的偶联反应效率以及产率和纯化难度。

合成该化合物的关键挑战在于在三嗪环上选择性地引入两个相同的联苯基取代基，同时保留氯位以维持反应活性。常见的合成策略通常从简单的前体如2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（TCT）出发，通过逐步取代实现目标分子构建。下面将详细讨论几种主要合成方法，这些方法基于文献报道和标准有机合成原理，适用于实验室规模生产。

方法一：基于Suzuki偶联的逐步取代合成

原理与步骤

该方法利用Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，这是引入芳基取代基的经典途径，尤其适用于三嗪环上的卤素取代。起始原料为2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（TCT），通过控制反应条件实现单取代和双取代。

1. 第一步：单取代生成中间体 在惰性氛围（如氮气）下，将TCT（1当量）与4-联苯基硼酸（1.2当量）在Pd催化剂（如Pd(PPh3)4，0.05当量）存在下反应。溶剂常用甲苯/水混合物（v/v=4:1），碱为K2CO3（2当量），温度80-100°C，反应时间4-6小时。该步选择性引入一个[1,1'-联苯]-4-基，生成2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪的单取代产物（2-氯-4,6-二([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,5-三嗪的中间体）。产率通常为70-85%。反应后，通过硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯洗脱）分离产物。
2. 第二步：双取代引入第二个联苯基 将上述单取代中间体（1当量）再次与4-联苯基硼酸（1.5当量）在相同Pd催化条件下反应。温度略升至90-110°C，以提高取代效率。反应结束后，淬灭并萃取，得到粗产物。通过减压蒸馏或柱色谱纯化，目标产物2,4-二([1,1'-联苯]-4-基)-6-氯-1,3,5-三嗪的产率约为60-75%。总产率约45-65%。

优点与注意事项

Suzuki偶联的优点在于温和条件、良好选择性和兼容性强于其他偶联（如Heck反应）。然而，三嗪环的氯原子对热和碱敏感，因此需严格控制温度和pH值，避免多取代。文献报道（如J. Org. Chem., 2005, 70(15), 6232-6235）显示，使用微波辅助可缩短反应时间，提高产率至80%以上。安全注意：硼酸类试剂易氧化，需新鲜配制；Pd催化剂残留需通过活性炭吸附去除。

方法二：从氰尿酸衍生物的环化合成

原理与步骤

此方法基于1,3,5-三嗪环的Biginelli型环化或类似多组分反应，从氰尿酸（cyanuric acid）或其氯化物出发，逐步引入取代基。该路线适合工业放大，但选择性控制较Suzuki法更具挑战。

1. 第一步：氯化生成TCT类似物 氰尿酸（1当量）用POCl3（过量，5-10当量）在80-100°C下回流反应4-8小时，生成2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪。该步产率高（>90%），但需在通风橱中操作，因POCl3具腐蚀性。
2. 第二步：亲核芳香取代引入联苯基 使用4-氨基联苯（[1,1'-联苯]-4-胺，2.2当量）作为亲核试剂，与TCT（1当量）在DMF溶剂中，碱为Et3N（2当量），温度0-25°C逐步添加。该反应依赖三嗪环的电子缺陷，促进SNAr机制。控制温度以实现双取代，生成2,4-二([1,1'-联苯]-4-氨基基)-6-氯-1,3,5-三嗪中间体。产率约65-80%。
3. 第三步：氯化或重排保留氯位 中间体经轻度氯化（如用SOCl2处理）或直接纯化，保留6-位氯原子。最终产物通过重结晶（乙醇/二氯甲烷）纯化，总产率40-60%。

优点与注意事项

此法原料廉价、步骤简洁，适用于含氮取代的变体。但亲核取代可能导致副产物（如三取代），需通过HPLC监测。参考文献（Tetrahedron, 2010, 66(12), 2158-2164）强调，使用相转移催化剂（如TBAB）可提升选择性。环境考虑：POCl3废液需中和处理。

方法三：从联苯基腈的热环化合成

原理与步骤

此方法利用芳基腈的热聚合或磷酰氯介导环化，类似于1,3,5-三嗪的传统合成。起始原料为4,4''-二氰基-[1,1':4',1''-三苯基]（双联苯基二腈）。

1. 第一步：部分水解与环化 双联苯基二腈（1当量）在浓HCl/乙醇中部分水解，生成双酰胺中间体。随后，与氯化铵（过量）在高温（150-180°C）下加热，促进环化形成三嗪环。氯原子通过后续氯化引入。
2. 第二步：选择性氯化 环化产物用POCl3氯化，选择性保留一个氯位。反应在100°C下进行2-4小时，产率50-70%。纯化采用柱色谱。

优点与注意事项

热环化高效，但高温易导致分解，适合小规模。总产率较低（30-50%），文献（如Synth. Commun., 2012, 42(14), 2051-2059）建议添加模板剂如ZnCl2以提高规整性。安全性：高压反应需密封设备。

比较与优化建议

三种方法的比较如下：

方法	总产率	步骤数	适用规模	主要优点	潜在问题
Suzuki偶联	45-65%	2	实验室	高选择性、温和	贵金属催化剂成本高
氰尿酸环化	40-60%	3	工业	原料廉价	腐蚀性试剂多
联苯基腈热环化	30-50%	2	实验室	一步环化	产率低、高温

在实际操作中，推荐Suzuki法作为首选，因其兼容现代绿色合成趋势（如水相反应）。优化可通过计算化学模拟取代位点能量，或使用连续流反应器提高效率。产物表征通常采用NMR（1H NMR δ 8.5-7.2 ppm for aromatic H）、MS (m/z [M+H]+ ≈ 468）和IR（C-Cl stretch at 800 cm⁻¹）。

合成该化合物时，需遵守实验室安全规范，如佩戴防护装备并处理废物。进一步应用可扩展至荧光探针或金属有机框架（MOF）构建。若需特定变体合成，建议参考SciFinder数据库最新文献。