2,5-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]噻吩的合成方法有哪些？

2,5-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]噻吩（简称TT-Bpin，CAS号：924894-85-9）是一种重要的有机硼酸酯衍生物。它基于噻吩并[3,2-b]噻吩（thieno[3,2-b]thiophene, TT）骨架，在2,5-位引入两个4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基（pinacolboronate ester, Bpin）基团。这种结构使其成为Suzuki-Miyaura偶联反应的理想单体，常用于构建π-共轭聚合物、OLED材料和小分子有机半导体等领域。该化合物的合成通常强调高选择性和产率，以确保下游应用的纯度。

当化学从业人士在合成该化合物时，需要考虑硼酸酯的稳定性（对水和氧敏感）、催化剂的选择以及反应条件的优化。下面，我们将详细讨论其主要合成方法。这些方法基于文献报道（如有机合成期刊和专利），并结合实际操作经验。

主要合成方法

方法一：Miyaura硼化反应（首选方法）

Miyaura硼化是合成硼酸酯的最常用策略。该方法通过钯催化下的芳基卤化物与双(引脚硼酸酯)硼烷（B2pin2）反应，实现C-B键形成。针对TT-Bpin，从2,5-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩（2,5-dibromothieno[3,2-b]thiophene）起始原料进行双硼化。

反应原理

反应方程式简述为：
[  Ar-Br + B₂pin₂ —^Pd—>  Ar-Bpin + pinBBr  ]
其中Ar为噻吩并[3,2-b]噻吩核。双溴取代允许一步双硼化，提高效率。该反应在碱性条件下进行，碱（如KOAc）促进转金属化步骤。

实验步骤

1. 原料准备： 起始物：2,5-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩（1.0 equiv, 约0.5-2 mmol规模，便于实验室操作）。 B2pin2（1.1-1.2 equiv，确保双取代）。 催化剂：Pd(dppf)Cl2（1-3 mol%），dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，提供立体位阻和电子效应。 碱：乙酸钾（KOAc, 3.0 equiv），无水。 溶剂：无水二氧六环（Dioxane），或甲苯/二氧六环混合（4:1 v/v），以提高溶解度。
2. 反应条件： 在氮气或氩气氛围下，将原料和催化剂置于Schlenk瓶中。 添加溶剂，室温搅拌10 min使固体溶解。 加热至80-100°C（最佳90°C），反应时间4-12 h（TLC监测，Rf值约0.6，使用己烷/乙酸乙酯=9:1）。 注意：噻吩环的亲电子性使溴位易于硼化，避免过高温度以防副产物如去溴化。
3. 后处理与纯化： 反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤除去Pd残渣。 减压蒸馏除溶剂，残渣用二氯甲烷（DCM）萃取。 柱层析纯化：硅胶柱，洗脱剂为己烷/DCM（10:1至5:1）。 产率：典型70-90%，取决于催化剂加载和溶剂纯度。 表征：1H NMR（δ 7.5-8.0 ppm为芳香H，1.3 ppm为pinacol甲基）；13C NMR确认Bpin碳信号（约84 ppm）；MS显示[M]+峰m/z 434.1。

优点与注意事项

• 优点：一步法、高原子利用率（B2pin2经济）、兼容性好。
• 注意：Pd催化剂需新鲜，避免氧化；Bpin基团对空气敏感，纯化后立即氮气保存。规模化时，可用微波辅助加热缩短时间至1 h，提高产率至95%。

方法二：Ir催化C-H硼化（选择性方法）

对于避免卤化物起始物的需求，可采用铱催化直接C-H硼化。这种方法从未取代的噻吩并[3,2-b]噻吩起始，但选择性控制在2,5-位需优化。

反应原理

Ir催化剂（如[Ir(cod)OMe]2）与双膦配体（如dtbpy）促进芳环C-H活化，与B2pin2反应形成Ar-Bpin。该方法绿色，但对噻吩系统的选择性较低（可能产生单/双取代混合物）。

实验步骤

1. 原料准备： 起始物：噻吩并[3,2-b]噻吩（1.0 equiv）。 B2pin2（2.2 equiv，用于双取代）。 催化剂：[Ir(cod)OMe]2（2-5 mol%），dtbpy（4-10 mol%）。 溶剂：无水四氢呋喃（THF）或甲苯。
2. 反应条件： 氮气保护下，室温混合催化剂和配体，搅拌30 min活化。 添加底物和B2pin2，加热至80-110°C，反应8-24 h。 监测：HPLC或NMR，目标双硼化产物。
3. 后处理与纯化： 类似Miyaura法，过滤、萃取、柱色谱。 产率：50-80%，因C-H选择性问题。

优点与注意事项

• 优点：避免卤化步骤，原子经济。
• 注意：Ir催化剂昂贵，选择性差（需优化dtbpy加载）；不推荐初学者，适合探索性合成。副产物包括单硼化物，可通过重复反应分离。

方法三：从硼酸起始的酯化（辅助方法）

若已有2,5-双硼酸噻吩并[3,2-b]噻吩，可通过酯化生成Bpin保护形式。

反应原理

硼酸与引脚二醇（pinacol）在脱水条件下酯化：
[  Ar-B(OH)₂ + —^MgSO4—>   Ar-B(pin) + 2H₂O  ]

实验步骤

1. 原料准备：双硼酸（1.0 equiv），引脚二醇（2.2 equiv），分子筛或无水MgSO4。
2. 反应条件：甲苯溶剂，回流带Dean-Stark装置脱水，4-6 h。
3. 后处理：过滤，蒸馏，柱纯化。产率>90%。

优点与注意事项

• 优点：简单、高产率，用于Bpin保护。
• 注意：双硼酸不稳定，需新鲜制备；不直接用于商业合成。

合成挑战与优化建议

在实际操作中，TT-Bpin的合成面临硼酸酯水解和Pd黑形成的挑战。优化策略包括：

• 使用 glovebox 操作敏感步骤。
• 催化剂筛选：Pd(PPh3)4也可，但dppf络合物更适合杂环。
• 绿色替代：水相Miyaura变体，使用水溶性Pd纳米粒子，但产率略低。
• 安全性：B2pin2易燃，操作在通风橱；避免皮肤接触。

文献中，该化合物的合成常报道于J. Org. Chem.和Adv. Mater.，产率稳定在85%以上。专业人士可根据下游应用（如聚合物合成）调整纯度要求（>98% HPLC）。

结论

TT-Bpin的合成以Miyaura硼化为主，结合Ir-C-H方法提供灵活性。这些路线不仅高效，还体现了现代有机金属化学的精髓。通过严谨的条件控制，可实现可靠制备，支持有机电子学创新。建议初次合成参考详细文献，并进行小规模验证。