1,3,5-三甲基-2,4,6-三(4-羧基苯基)苯的合成方法是什么？

1,3,5-三甲基-2,4,6-三(4-羧基苯基)苯（CAS号：1246562-60-6）是一种高度对称的有机化合物，属于多取代苯衍生物家族。其分子结构以一个中心苯环为核心，在1,3,5-位取代三个甲基基团，同时在2,4,6-位各连接一个4-羧基苯基（-C6H4-COOH）。这种结构赋予了化合物潜在的配体或功能材料应用价值，例如在金属有机框架（MOFs）或有机电子材料中的使用。由于其三个羧基基团的亲水性和中心苯环的刚性，这种化合物常用于配位化学和自组装研究。

从化学合成角度来看，该化合物的制备通常涉及多步偶联反应，以构建苯环间的C-C键。经典路线依赖于Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，这是一种钯催化的芳基硼酸与芳基卤化物的偶联方法，具有高选择性和良好产率。该路线适用于实验室规模合成，操作相对简便，但需注意无水无氧条件以避免副反应。

合成路线概述

合成该化合物的主要路线基于1,3,5-三甲基-2,4,6-三溴苯（起始材料A）与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸（硼酸酯B）的三重Suzuki偶联。反应示意图如下：

起始材料A：1,3,5-三甲基-2,4,6-三溴苯，可通过2,4,6-三甲基苯经N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）或溴的直接卤化制备。

硼酸酯B：4-溴苯甲酸经硼酸酯化得到，通常使用双(二烷基氨基)硼烷或双(丁氧基)硼烷在钯催化下制备。

催化剂：Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2作为钯源，碱如K2CO3或Cs2CO3促进反应。

溶剂：二氧六环/水混合体系（v/v = 4:1），温度80-100°C。

整个合成可在一天内完成三步偶联，总体产率约40-60%，取决于纯化效率。潜在挑战包括立体位阻导致的反应速率降低，以及羧基基团的潜在干扰（需保护或直接耐受）。

详细合成步骤

步骤1：制备1,3,5-三甲基-2,4,6-三溴苯（如果未市售）

若起始材料不可得，可从2,4,6-三甲基苯（中氟苯）起始：

1. 在氮气保护下，将2,4,6-三甲基苯（10 g, 83 mmol）溶于CCl4（100 mL）。
2. 依次加入NBS（42 g, 236 mmol）和过氧化苯甲酰（0.5 g）作为引发剂。
3. 回流搅拌24 h，监测TLC（石油醚：二氯甲烷=5:1）。
4. 过滤去除琥珀酰亚胺副产物，浓缩滤液，用柱色谱纯化（硅胶，石油醚洗脱）。
5. 得到白色固体产物，产率约70%（NMR确认：δ 2.3 (s, 9H, CH3), 7.5 (s, 2H, Ar-H)，但实际无Ar-H峰）。

注意：NBS溴化需控制温度<40°C以避免多溴化过度。该中间体稳定，可长期储存。

步骤2：制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸

1. 在Schlenk瓶中，氮气下，将4-溴苯甲酸（5 g, 23 mmol）、双(引脚硼酯）（6.5 g, 25.6 mmol）和KOAc（6.8 g, 69 mmol）混合于二氧六环（100 mL）。
2. 添加Pd(dppf)Cl2（0.17 g, 0.23 mmol）和PCy3（0.13 g, 0.46 mmol）作为配体。
3. 加热至80°C，搅拌18 h。
4. 冷却后，过滤硅藻土，除去固体，浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取（3×50 mL）。
5. 水洗有机相（NaCl溶液），无水Na2SO4干燥，柱色谱纯化（乙酸乙酯：石油醚=1:4，含1%醋酸以稳定羧基）。
6. 得到浅黄色固体，产率85%（1H NMR：δ 1.3 (s, 12H, Bpin), 7.2-7.8 (m, 4H, Ar), 8.0 (br s, 1H, COOH)）。

此步骤的关键是硼酯的稳定性，羧基无需保护，因反应条件温和。

步骤3：三重Suzuki-Miyaura偶联

这是核心步骤，实现三个苯环的连接：

1. 在氮气保护的Schlenk瓶中，将1,3,5-三甲基-2,4,6-三溴苯（1 g, 2.2 mmol）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸（2.1 g, 7.9 mmol，3当量）混合。
2. 加入Pd(PPh3)4（0.13 g, 0.11 mmol）、K2CO3（1.2 g, 8.7 mmol）和水（5 mL），然后缓慢加入二氧六环（20 mL）。
3. 加热至90°C，搅拌24-48 h（HPLC监测：起始卤化物消失，目标产物峰出现，Rt≈15 min）。
4. 反应结束，冷却至室温，用1 M HCl酸化至pH 3（沉淀产物）。
5. 过滤收集固体，用热水（50 mL）和乙醇（20 mL）洗涤，干燥得粗产物。
6. 进一步纯化：用甲醇重结晶，或硅胶柱色谱（二氯甲烷：甲醇=10:1，含0.5% TFA）。
7. 得到目标化合物为白色至浅黄色粉末，产率50-65%（基于三溴苯）。

产物表征：

熔点：>300°C（分解）。

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.25 (s, 9H, CH3), 7.30 (d, J=8 Hz, 6H, Ar-H), 7.95 (d, J=8 Hz, 6H, Ar-H), 12.95 (br s, 3H, COOH)。

13C NMR：δ 17.5 (CH3), 125-135 (Ar-C), 167.0 (COOH)。

质谱 (ESI-MS)：m/z [M-H]- 计算为557.1，实测557.2。

IR (KBr)：1700 cm⁻¹ (C=O), 3000-2500 cm⁻¹ (O-H伸缩)。

注意事项与优化

安全考虑：钯催化剂需在通风橱操作，避免皮肤接触。硼酸酯和卤化物有毒性，使用PPE（个人防护装备）。

潜在问题：由于中心苯环的位阻，三重偶联可能不完全同步；若单取代或双取代副产物出现，可增加硼酸酯当量至4倍或分步偶联（先单溴偶联，再逐步）。

产率优化：使用微波辅助加热可缩短反应时间至2 h，提高产率10%。碱选择影响：Cs2CO3在极性溶剂中更有效。

规模化：实验室规模<10 g易操作；工业规模需连续流反应器以控制热释放。

替代路线：若Suzuki不理想，可考虑Heck反应或直接芳基化，但产率较低。文献报道显示，该化合物也用于功能化MOFs的前体合成。

此合成方法基于标准有机合成原理，适用于具有芳基偶联经验的化学从业者。参考文献包括Suzuki的原创工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2011）和相关MOF合成论文（如J. Am. Chem. Soc. 2012）。实际操作中，建议先小规模验证NMR纯度>95%。