N,N'-二邻甲苯基硫脲的合成方法有哪些？

N,N'-二邻甲苯基硫脲（CAS号：137-97-3）是一种重要的有机硫化合物，化学式为C₁₅H₁₆N₂S，分子量为256.37 g/mol。它属于二取代硫脲类衍生物，常用于有机合成、配位化学和药物研究中，作为配体或中间体发挥作用。该化合物的合成方法主要基于硫脲的经典构建原理，即通过胺类与硫源的反应实现。以下从化学专业角度，概述其主要合成路线，重点介绍反应机理、条件和注意事项。这些方法在实验室规模下操作相对成熟，工业应用可进一步优化。

1. 异硫氰酸酯与胺的缩合反应

这是合成N,N'-二邻甲苯基硫脲的最常用方法，利用邻甲苯胺（o-toluidine，2-甲基苯胺）与邻甲苯基异硫氰酸酯（o-tolyl isothiocyanate）的亲核加成反应。该反应属于一步法，产率较高，通常可达80%以上。

反应机理

硫脲的形成依赖于胺的氮原子对异硫氰酸酯C=S键的亲核攻击，形成中间体后脱除质子。该过程可表述为：

Ar−NH₂+Ar−N=C=S−>Ar−NH−C(S)−NH−Ar

其中，Ar为2-甲基苯基（o-甲苯基）。反应在碱性或中性条件下进行，避免酸性环境导致副产物生成。

实验步骤

1. 原料准备：邻甲苯胺（纯度≥98%，约10 g，0.092 mol）溶于无水乙醇或二氯甲烷（50 mL）中，作为亲核试剂。邻甲苯基异硫氰酸酯（约12 g，0.081 mol）需新鲜制备或纯化，因其易水解。
2. 反应条件：在氮气保护下，将异硫氰酸酯缓慢滴加到胺溶液中，室温（25°C）搅拌2-4小时。必要时，可加热至40-50°C加速反应。添加催化剂如三乙胺（0.5 mL）可提高效率，但非必需。
3. 后处理：反应结束后，蒸馏除去溶剂，残渣用热水（100 mL）洗涤以去除未反应胺。产物用乙醇重结晶，过滤并干燥。典型产率为85-92%，熔点约150-152°C。

注意事项

• 邻甲苯基异硫氰酸酯的制备：可由邻甲苯胺与硫酰氯或噻光气反应获得，需在冰浴下控制温度，避免剧烈放热。
• 安全：异硫氰酸酯具有刺激性气味和毒性，操作需在通风橱中进行。产物对皮肤有轻微腐蚀，佩戴防护装备。
• 优化：若使用微波辅助，可将反应时间缩短至10-20分钟，产率提升至95%，但需注意压力控制。

此方法优势在于原料易得、操作简便，适用于实验室和中小规模生产。文献报道（如Organic Syntheses）中，该路线已被广泛验证。

2. 硫脲与邻甲苯胺的直接反应

另一种经典路线是利用硫脲（thiourea）作为硫源，与两个当量邻甲苯胺在加热条件下反应，形成对称二取代硫脲。该方法历史悠久，源于19世纪的硫脲化学，但产率稍低（约60-75%），常作为备选。

反应机理

硫脲的氨基与胺类发生转氨化，释放氨气，形成目标产物：

(NH₂)₂C=S+2Ar−NH₂−>Ar−NH−C(S)−NH−Ar+2NH₃

反应需高温驱动平衡向右移动，可能伴随S-甲基化副反应。

实验步骤

1. 原料准备：硫脲（3.8 g，0.05 mol）和邻甲苯胺（12 g，0.1 mol）混合，无溶剂或在高沸点溶剂如苯（50 mL）中。
2. 反应条件：在回流装置下加热至100-120°C，持续4-6小时。反应过程中，氨气逸出可用冷阱捕获。监测TLC（薄层色谱，展开剂为乙酸乙酯:石油醚=1:3）确认转化。
3. 后处理：冷却后，加入稀盐酸（10%）酸化至pH 5-6，沉淀产物。过滤，用热水洗涤，并用乙醇/水（1:1）重结晶。干燥后得浅黄色固体，产率约70%。

注意事项

• 副产物控制：高温易生成单取代硫脲，可通过过量胺（1.2当量）抑制。
• 安全：氨气释放需良好排气系统，高温操作防烫伤。硫脲本身低毒，但加热时可能产生硫化氢微量杂质。
• 变体：使用碳二硫化物（CS₂）与邻甲苯胺先形成二硫代氨基甲酸酯，再与胺反应，可作为改进路径，提高选择性。

此路线适合无异硫氰酸酯来源的实验室，缺点是能耗较高和纯化复杂。

3. 其他合成变体

催化合成：近年来，金属催化（如Pd或Cu催化）用于偶联反应，从邻甲苯胺与硫脲类似物构建，适用于不对称合成。但该化合物对称性强，此法多用于研究而非常规生产。 绿色合成：利用微波或超声波辅助上述反应，或以离子液体为溶剂，减少有机溶剂使用。产率可达90%，符合现代绿色化学原则。 工业考量：大规模合成优先异硫氰酸酯法，连续流反应器可提高效率。纯度分析常用NMR（¹H NMR: δ 2.2 (s, 6H, CH₃), 4.8 (s, 2H, NH), 7.0-7.5 (m, 8H, Ar-H), 8.5 (s, 1H, C=S相关)）和IR（C=S伸缩振动约1250 cm⁻¹）。

总结与应用提示

N,N'-二邻甲苯基硫脲的合成以异硫氰酸酯法为主，操作简易且高效，其他方法作为补充。选择路线需根据设备和纯度需求。实际合成中，注意原料稳定性及环境因素。该化合物在配位化学中常与过渡金属形成络合物，用于催化剂设计；在药物领域，可能作为抗菌剂前体。合成前，建议查阅最新SDS（安全数据表）并遵守实验室规范，以确保安全高效。