N-苄氧羰基-L-异亮氨酸(双环己基)铵在有机合成中的应用？

N-苄氧羰基-L-异亮氨酸(双环己基)铵（CAS: 26699-00-3），简称Z-Ile-OH·DCHA盐，是一种常见的氨基酸衍生物盐形式。其分子式为C32H52N2O4·C12H22N（双环己基铵盐），外观通常为白色至类白色粉末。该化合物由N-苄氧羰基保护的L-异亮氨酸（Z-Ile-OH）与双环己基胺（DCHA）形成盐。该保护基团（Cbz或Z基）源于氯甲酸苄酯（Cbz-Cl），通过与L-异亮氨酸的反应引入，用于选择性地保护氨基酸的α-氨基，而不干扰羧基或其他官能团。

从化学结构上看，Z-Ile-OH的核心是L-异亮氨酸的支链侧链（sec-丁基），这赋予了其立体专一性和生物相容性。双环己基铵作为配体，提高了化合物的溶解度和稳定性，使其在非水溶剂中易于处理和纯化。这种盐形式在20世纪中叶的肽化学发展中被广泛采用，特别是Merrifield固相肽合成法兴起前。

合成制备方法

Z-Ile-OH·DCHA盐的合成通常采用Schotten-Baumann条件或类似碱性环境。首先，L-异亮氨酸在碱（如NaOH或NaHCO3）水溶液中与氯甲酸苄酯反应，生成Z-Ile-ONa钠盐。随后，通过酸化（如用HCl）释放游离酸Z-Ile-OH，然后与等摩尔双环己基胺在乙醇或丙酮中反应，形成稳定的铵盐。典型产率为80-95%，纯化可通过重结晶实现。

反应方程式简述：

• Ile-OH + Cbz-Cl → Z-Ile-OH
• Z-Ile-OH + (C6H11)2NH → Z-Ile-OH·(C6H11)2NH

这种方法避免了异亮氨酸侧链的消旋化，确保光学纯度>99%。在工业规模合成中，常使用连续萃取和结晶技术以提高效率。该化合物的储存需在干燥、避光条件下，避免潮湿导致盐解离。

在有机合成中的主要应用

1. 肽合成的关键中间体

Z-Ile-OH·DCHA盐最主要的有机合成应用是作为肽链构建块，尤其在溶液相和固相肽合成中。Z保护基在碱性条件下稳定，但在氢解或酸解条件下（如HBr/AcOH）易于去除，这使其成为经典的暂时性保护策略。

在溶液相肽合成中，该盐首先转化为活性酯（如N-羟基琥珀酰亚胺酯，Z-Ile-OSu），然后与C-端保护的氨基酸偶联。典型偶联试剂包括DCC（二环己基碳二亚胺）或EDC，常与HOBt（1-羟基苯并三唑）联用以抑制消旋化。例如，合成Z-Ile-Ala-OMe肽时，Z-Ile-OH·DCHA盐经DCHA去除后，与H-Ala-OMe·HCl在DMF中反应，产率可达90%以上。该方法适用于小肽（如二肽、三肽）的制备，常用于药物前体如血管紧张素类似物。

在固相肽合成（SPPS）中，Z-Ile-OH·DCHA盐需先转化为游离酸或Fmoc-Ile-OH替代品，但Z基在早期SPPS中用于Wang树脂或MBHA树脂上的链延长。异亮氨酸的支链结构使其在肽二级结构中提供疏水性和β-转角诱导，尤其在合成含Ile残基的生物活性肽如胰岛素片段或抗菌肽时不可或缺。

2. 天然产物和药物分子的合成

该化合物在全合成天然产物中扮演配体角色。例如，在合成非核糖核苷类抗病毒药物（如维达拉滨）时，Z-Ile-OH衍生物用于构建糖肽类似物，提供N-保护以控制立体选择性。同样，在前列腺素合成中，Z保护的异亮氨酸单元用于侧链延伸，结合Pd催化氢解实现精确去保护。

在药物化学中，Z-Ile-OH·DCHA盐常用于设计蛋白酶抑制剂的前体，如HIV蛋白酶抑制剂的肽模拟物。支链侧链增强了与酶活性中心的亲和力，通过固相合成快速生成库化合物进行筛选。近年来，随着点击化学的兴起，该盐可转化为叠氮或炔烃Z-Ile衍生物，用于生物共轭，如在抗体-药物偶联（ADC）中引入Ile单元以改善药代动力学。

3. 其他有机合成应用

超出肽合成，该化合物在不对称合成中用作手性辅助剂。例如，在Evans辅助基策略中，Z-Ile-OH可转化为酰胺，用于α-烷基化或Aldol反应，构建复杂立体中心。其双环己基铵形式便于从反应混合物中分离手性辅助，提高整体产率。

此外，在聚合物化学中，Z-Ile-OH·DCHA盐用于合成生物降解聚合物，如聚氨基酸衍生物。氢解后，Ile单元提供亲水-疏水平衡，适用于药物递送系统如纳米胶束。研究显示，这种聚合物在pH响应释放中表现出色，Ile的立体纯度确保了材料的生物相容性。

优势与局限性

Z-Ile-OH·DCHA盐的优势在于其商业可用性（纯度>98%）和兼容性广谱溶剂（如DMF、DMSO）。双环己基铵提高了在有机相中的溶解度，便于柱色谱纯化，而Z基的正交性允许与其他保护基（如Boc或tBu）并用。

然而，局限性包括潜在的氢解副反应（如在含硫氨基酸存在时）和DCHA残留需彻底去除（可用离子交换树脂）。相比现代Boc或Fmoc策略，Z基在酸敏感基团下的稳定性较差，但其历史意义在于奠定了肽合成基础。

实验注意事项

在使用时，推荐在惰性氛围下操作，避免高温（>60°C）导致Z基迁移。分析纯度常用HPLC（C18柱，UV检测254 nm）和NMR（δ 5.1 ppm为Z-CH2信号）。安全性上，该化合物低毒，但DCHA部分具刺激性，需戴手套处理。

总之，N-苄氧羰基-L-异亮氨酸(双环己基)铵作为有机合成中的经典试剂，继续在肽和药物开发中发挥作用，其应用体现了保护基策略的精妙，推动了从实验室到工业的转化。