4'-羟基-[1,1'-联苯]-3,5-二羧酸的合成方法有哪些？

4'-羟基-1,1′−联苯-3,5-二羧酸（CAS号：1261889-89-7）的分子式为C₁₄H₁₀O₅。该化合物是一种联苯衍生物，在化学工业中常用于功能材料和药物中间体的合成，其结构特征为一个苯环上3,5位取代两个羧酸基团，另一个苯环在4'位取代羟基。合成该化合物的路线主要基于偶联反应和功能团转化，下面详细阐述主要方法。

1. Suzuki-Miyaura交叉偶联法

Suzuki-Miyaura反应是合成该化合物的首选方法，利用钯催化剂将芳基卤化物与芳基硼酸偶联。该路线以5-溴-1,3-苯二甲酸二甲酯与(4-羟基苯基)硼酸为起始原料，逐步构建联苯骨架。

反应步骤

• 起始原料制备：5-溴-1,3-苯二甲酸二甲酯通过1,3-苯二甲酸二甲酯的5-位溴化获得，使用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）在乙酸中的光照条件下反应，产率达90%以上。
• 偶联反应：将5-溴-1,3-苯二甲酸二甲酯（1当量）与(4-羟基苯基)硼酸（1.2当量）在二氧六环/水中混合，添加Pd(PPh₃)₄（0.05当量）作为催化剂，K₂CO₃（3当量）作为碱，在80°C下搅拌12小时。反应后，产物为4'-羟基-1,1′−联苯-3,5-二羧酸二甲酯，纯化采用柱色谱（硅胶，乙酸乙酯/石油醚），产率85%。
• 水解反应：将二甲酯中间体（1当量）溶于甲醇中，加入2 M NaOH溶液（过量），在室温下回流4小时。随后酸化至pH 2，使用稀盐酸，沉淀产物。过滤、洗涤并干燥，即得目标化合物，产率95%。

此方法总产率约75%，适用于实验室规模合成。反应条件温和，避免了高毒性试剂的使用。

2. 以保护基团的Suzuki偶联法

为提高选择性和避免羟基干扰，常引入保护基团。该路线保护4-位羟基后进行偶联，最后脱保护。

反应步骤

• 保护反应：(4-羟基苯基)硼酸先与乙酰氯反应，在吡啶存在下生成4-乙酰氧基苯基硼酸，产率92%。
• 偶联反应：使用5-碘-1,3-苯二甲酸二乙酯（碘取代溴以提高反应性）与保护的硼酸，在甲苯/乙醇/水体系中，以PdCl₂(dppf)（0.03当量）催化，Na₂CO₃碱，在90°C下反应8小时。产物为4'-乙酰氧基-1,1′−联苯-3,5-二羧酸二乙酯，产率88%，通过重结晶纯化。
• 水解与脱保护：二酯中间体先用LiOH在THF/水中水解羧酸酯（室温，6小时，产率96%），然后用K₂CO₃在甲醇中脱去乙酰基（回流2小时）。酸化后，产物析出，总产率80%。

此变体适用于工业放大，保护策略确保羟基不参与副反应。

3. 硝化-还原-偶联序列法

另一种路线从1,1′−联苯-3,5-二羧酸起始，通过选择性硝化和还原引入4'-羟基前体。

反应步骤

• 起始化合物：1,1′−联苯-3,5-二羧酸二甲酯通过Suzuki偶联苯硼酸与3,5-二(甲氧羰基)溴苯合成。
• 硝化反应：二甲酯在冰醋酸中与硝酸/硫酸混合物（1:1）反应，选择性硝化4'位，温度控制在0-5°C，反应2小时，产率82%。产物为4'-硝基-1,1′−联苯-3,5-二羧酸二甲酯。
• 还原反应：硝基化合物用SnCl₂·2H₂O在HCl/乙醇中还原为4'-氨基衍生物，回流4小时，产率90%。
• 重氮化-水解：氨基化合物经NaNO₂/HCl重氮化，然后在沸水中水解为4'-羟基化合物。同时，水解酯基，使用HBr或NaOH。最终酸化获得目标产物，总产率65%。

此方法适用于需调控取代位置的场景，但步骤较多，适合特定功能化需求。

合成注意事项

所有合成路线需在通风橱中进行，处理Pd催化剂时注意废物回收。纯化常用HPLC或重结晶（乙醇/水），NMR确认结构：¹H NMR (DMSO-d₆) 显示芳香 proton 在7.0-8.0 ppm，羟基和羧酸峰在10-12 ppm。IR光谱中O-H伸缩在3200-3500 cm⁻¹，C=O在1700 cm⁻¹。产物的熔点约为280-285°C（分解）。

这些方法基于标准有机合成原理，确保高效构建联苯核心并引入功能团。在化学工业中，Suzuki法最常用，可扩展至公斤级生产。