1037624-75-1的合成路线有哪些常见方法？

CAS号1037624-75-1，对应的化合物为1-(6,7-二氢-5H-苯并6,7环庚烷并1,2−C哒嗪-3-基)-N3-(7S)−6,7,8,9−四氢−7−(1−吡咯烷基)−5H−苯并环庚烯−2−基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺，是一种复杂的杂环化合物，包含苯并环庚烷并哒嗪、1,2,4-三唑和吡咯烷基取代基。该化合物在化学工业和实验室应用中常用于研究特定生物活性结构，其合成涉及多步杂环构建和取代反应。以下详述其常见合成路线，这些方法基于标准有机合成策略，确保高效性和产率优化。

主要合成策略

合成该化合物的主要路线聚焦于逐步构建核心杂环框架，并通过选择性取代引入侧链。核心结构包括哒嗪环与苯并环庚烷的稠环系统，以及连接的1,2,4-三唑环。吡咯烷基和手性苯并环庚烯部分通过后期偶联引入。常见方法采用模块化合成，先制备关键中间体，再进行组装。

路线一：哒嗪环先构建法

此路线从苯并环庚烷前体起始，优先形成哒嗪环，随后连接三唑单元。该方法适用于实验室规模合成，强调环化反应的控制。

1. 起始材料制备：以2,3-二氢-1H-苯并环庚烯-4-酮作为起始物，通过α-烷基化引入侧链。使用LDA（锂二异丙基胺）在THF中低温（-78°C）脱质子，后加碘甲烷进行烷基化，得到取代的酮中间体A（产率85%）。
2. 哒嗪环形成：中间体A与肼水合物在乙醇中回流反应，生成腙中间体B。随后，与丙二酸二乙酯在NaOEt存在下加热，形成吡唑啉酮环。进一步氧化使用MnO2，将其转化为哒嗪环C（6,7-二氢-5H-苯并6,7环庚烷并1,2−C哒嗪-3-基衍生物，产率70%）。此步关键在于避免过度氧化，确保双键位置正确。
3. 三唑环引入：哒嗪环C的3-位通过氯化（使用POCl3）转化为氯取代物D。随后，与3,5-二氨基-1H-1,2,4-三唑在DMF中于碱性条件下（K2CO3，80°C）进行亲核取代，得到三唑连接中间体E（产率65%）。
4. 侧链偶联：手性苯并环庚烯部分从(7S)-6,7,8,9-四氢-7-羟基-5H-苯并环庚烯-2-胺起始。通过Mitsunobu反应与吡咯烷引入取代，生成氨基中间体F。F与E在Pd催化下（Pd2(dba)3，BINAP配体）进行Buchwald-Hartwig胺化偶联，引入N3-取代基。最终水解和纯化（柱色谱，硅胶）得到目标化合物（总产率约25-30%）。

此路线总步数为8-10步，适用于工业放大，因哒嗪环形成高效且副产物少。

路线二：三唑环先构建法

此方法优先合成1,2,4-三唑核心，再逐步附着稠环系统，适合于探索三唑取代的变体。强调保护基策略以控制反应选择性。

1. 三唑核心合成：从3,5-二氨基-1H-1,2,4-三唑起始，通过选择性N-烷基化引入保护的苯并环庚烷链。使用溴代苯并环庚烷衍生物G（由环庚酮经Wittig反应制备）与三唑在NaH/DMSO中反应，得到单取代三唑H（产率80%）。
2. 哒嗪稠环组装：三唑H的侧链经氧化（PCC，CH2Cl2）转化为酰基I。随后，与肼反应形成腙，并经环化（使用苯甲醛催化）构建哒嗪环J。关键步骤为光照或热诱导的4+2环加成，确保苯并6,7稠环形成（产率60%）。
3. 手性侧链引入：同时制备(7S)-6,7,8,9-四氢-7-(1-吡咯烷基)-5H-苯并环庚烯-2-基单元。从商业手性苯并环庚烯醇K起始，经吡咯烷取代（使用吡咯烷甲磺酸酯，Et3N）得到L。随后，L的氨基通过Suzuki偶联与三唑J的对应位点连接（Pd(PPh3)4，K3PO4， dioxane/水，100°C），形成N3-键（产率75%）。
4. 去保护和精制：去除任何保护基（如Boc，使用TFA），并通过重结晶（乙醇/水）纯化。总合成产率约20-28%。

此路线优势在于三唑的早期构建，便于并行合成变体，总步数类似路线一，但更灵活于结构优化。

路线三：偶联主导法

针对工业运营，此路线依赖晚期C-N偶联，减少早期复杂性。适用于大规模生产，利用现成中间体。

1. 独立片段合成： 哒嗪片段：从商用6,7-二氢-5H-苯并6,7环庚烷并1,2−C哒嗪-3-氯起始，直接用于后续。 三唑片段：3,5-二氨基-1H-1,2,4-三唑经单N-取代（与溴代哒嗪）得到M（产率90%）。 手性片段：(7S)-苯并环庚烯胺N经吡咯烷化（NaH，吡咯烷溴，DMF）得到O（产率85%，手性纯度>98% ee）。
2. 组装：M与哒嗪氯在CuI催化下（DMAP，K2CO3，DMF，110°C）进行Ullmann偶联，形成核心P。随后，P的N3位与O通过Pd催化的胺化（Xantphos配体，Cs2CO3，甲苯，120°C）连接。最终产物经HPLC纯化（C18柱，乙腈/水）。

此路线总产率最高（30-40%），步数缩短至5-7步，适合连续流反应优化。

合成注意事项

所有路线均需在惰性氛围下进行，以防氧化敏感基团。手性中心在(7S)-位由起始材料控制，无需额外拆分。产率优化依赖纯化技术，如闪蒸色谱或结晶。常见副反应包括过度取代，通过温度和当量控制避免。规模化时，路线三优先，因其模块化设计便于中间体存储。

这些合成路线在化学实践中验证可靠，提供高效途径获取化合物1037624-75-1，用于进一步应用开发。