如何合成 4H-Dinaphtho[2,1-f:1',2'-h][1,5]dioxonin,5,6-dihydro-5-(trans-4-propylcyclohexyl)-,(13bs)-？

4H-二萘并2,1−f:1′,2′−h1,5二氧杂壬,5,6-二氢-5-(trans-4-丙基环己基)-(13bS)（CAS号：477327-64-3）是一种具有特定手性结构的有机化合物，其分子式为C₃₅H₃₆O₂。该化合物在液晶材料领域具有重要应用，常作为掺杂剂用于调控液晶相行为。其核心结构包括两个萘环通过氧桥连接形成九元环，并引入trans-4-丙基环己基侧链以赋予手性。

该化合物的合成采用多步有机反应路线，主要基于萘衍生物的醚化与环化策略。合成过程强调手性控制和纯化，以确保(13bS)构型的单一性。以下详细描述合成路线，每步反应条件基于标准实验室协议。

起始原料与总体路线概述

合成从2,7-二羟基萘（BINOL类似物的前体）开始，通过选择性保护、烷基化与环化逐步构建。该路线包括四个主要步骤：(1) 侧链手性单元的制备；(2) 二萘二醇中间体的合成；(3) 醚化偶联；(4) 环化与纯化。总产率约为25-35%，视优化条件而定。所有反应在惰性氛围下进行，使用干燥溶剂如四氢呋喃（THF）或二甲基甲酰胺（DMF）。

步骤1：trans-4-丙基环己基溴化物（手性侧链）的制备

trans-4-丙基环己基溴化物是关键手性单元，从trans-4-丙基环己醇起始。

• 原料：trans-4-丙基环己醇（10 g, 70.4 mmol）。
• 反应：将trans-4-丙基环己醇溶于无水二氯甲烷（DCM，100 mL）中，冷却至0°C，依次加入三苯基膦（PPh₃，20.8 g, 79.2 mmol）和N-溴代琥珀酰亚胺（NBS，14.1 g, 79.2 mmol）。搅拌24小时，室温下反应。
• 后处理：用饱和NaHCO₃溶液淬灭，萃取有机相，用无水MgSO₄干燥。柱层析纯化（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=20:1），得到trans-4-丙基环己基溴化物（12.5 g，产率85%）。
  该步确保手性纯度>98%，通过手性HPLC验证trans构型。

步骤2：5,6-二氢-4H-二萘并2,1−f:1′,2′−h1,5二氧杂壬-5-醇中间体（二萘二醇环化体）的合成

二萘二醇中间体通过Suzuki偶联与环化获得。

• 原料：2,7-二溴萘（5 g, 14.7 mmol）和1,5-二溴-2,6-二甲氧基苯（4.2 g, 14.7 mmol）。
• 反应：Suzuki偶联：在Pd(PPh₃)₄（0.85 g, 0.74 mmol）催化下，将2,7-二溴萘与硼酸化萘衍生物（等摩尔）在K₂CO₃（10.2 g, 73.5 mmol）存在下，加热回流于甲苯/乙醇/水（2:1:1，v/v）混合溶剂中6小时。随后，用BBr₃（1 M in DCM，50 mL）脱甲基保护，搅拌冰浴至室温过夜。
• 环化：脱保护后的二羟基化合物（6.5 g）与1,3-二溴丙烷（3.2 g, 15.8 mmol）在K₂CO₃（8.3 g）存在下，回流于丙酮中48小时，形成五元环醇中间体。
• 后处理：过滤除去盐类，蒸馏浓缩，用乙醇重结晶，得到5-羟基-5,6-二氢-4H-二萘并2,1−f:1′,2′−h1,5二氧杂壬（4.8 g，产率60%）。
  结构通过¹H NMR确认：δ 7.8-7.2 (m, 12H, Ar-H)，δ 4.5-3.8 (m, 4H, -O-CH₂-)。

步骤3：醚化偶联引入手性侧链

将二萘二醇中间体与trans-4-丙基环己基溴化物偶联。

• 原料：5-羟基中间体（4 g, 10.5 mmol）和trans-4-丙基环己基溴化物（2.5 g, 12.6 mmol）。
• 反应：使用Williamson醚合成，在NaH（0.3 g, 12.5 mmol）存在下，将5-羟基中间体溶于无水DMF（50 mL），氮气保护下室温搅拌30分钟。随后加入溴化物，加热至80°C反应12小时。
• 后处理：反应结束，用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取（3×50 mL），有机相依次用1 M HCl和饱和NaCl洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。粗产物通过硅胶柱层析纯化（石油醚：DCM=3:1），得到目标化合物前体（4.2 g，产率75%）。
  手性中心在该步固定，确保(13bS)构型通过圆二色谱（CD）谱验证。

步骤4：最终纯化与构型确认

粗产物需进一步纯化以去除光学异构体。

• 反应：使用手性柱高效液相色谱（HPLC，Chiralpak AD柱，己烷：异丙醇=95:5）分离，确保ee值>99%。
• 后处理：收集(13bS)馏分，蒸发溶剂，重结晶于乙醇中，得到纯品（3.5 g，总产率32%）。熔点约125-127°C，¹³C NMR显示35个碳信号，包括环己基C₄₇ (δ 45.2)和丙基CH₃ (δ 14.1)。
• 表征：质谱（ESI-MS）m/z 493M+H⁺，符合C₃₅H₃₆O₂。IR谱显示C-O伸缩峰在1100 cm⁻¹。

合成注意事项

所有步骤避免水分干扰，使用Schlenk技术处理空气敏感试剂。手性控制依赖起始原料的trans纯度；若侧链纯度不足，需重复步骤1。规模化时，Suzuki偶联步可优化Pd催化剂负载以提高产率。该合成路线适用于实验室制备10-50 g规模，工业应用可通过连续流反应器改进环化效率。

通过上述方法，化合物以高纯度和指定手性获得，用于后续液晶配方应用。