2-氨基-5-溴吡啶（CAS号：1072-97-5），化学式为C₅H₅BrN₂，是一种重要的吡啶杂环化合物。它在位置2具有氨基（-NH₂），位置5具有溴原子（-Br），这种结构使其成为有机合成中广泛使用的构建模块。吡啶环的电子性质和两个功能团的正交性（氨基易于亲核反应，溴易于亲电取代）赋予了它高度的反应活性。站在化学专业角度，将从合成化学的角度探讨其在有机合成中的衍生物。这些衍生物常用于药物化学、材料科学和功能分子设计中，例如抗癌药、荧光探针或配体合成。下面，将分类介绍其主要衍生物及其合成路径，重点强调反应条件和应用潜力。
通过溴取代生成的衍生物
溴原子位于吡啶环的5-位，是一个良好的离去基团，适合进行钯催化的交叉偶联反应。这类反应是2-氨基-5-溴吡啶最常见的转化路径之一，常用于引入碳-碳或碳-杂原子键。
1. Suzuki-Miyaura偶联衍生物
Suzuki-Miyaura反应是将溴取代为芳基或烷基基团的经典方法。典型条件下，使用Pd(dppf)Cl₂作为催化剂，K₂CO₃作为碱，在二氧六环/水混合溶剂中加热（80-100°C），可与硼酸或硼酸酯反应生成5-取代-2-氨基吡啶衍生物。
示例衍生物：5-苯基-2-氨基吡啶
通过与苯硼酸反应得到。该衍生物在药物化学中用于模拟吡啶-苯并杂环系统，具有潜在的激酶抑制活性。产率通常>85%，纯化采用柱色谱（硅胶，乙酸乙酯/石油醚）。
应用扩展：进一步引入杂环硼酸，如噻吩硼酸，可生成5-(噻吩-2-基)-2-氨基吡啶，用于OLED材料中的发光单元。
2. Sonogashira偶联衍生物
Sonogashira反应引入炔基链，利用CuI/Pd(PPh₃)₄催化体系，在三乙胺中室温反应。溴被炔丙基取代，形成5-(炔基)-2-氨基吡啶。
示例衍生物：5-(苯乙炔基)-2-氨基吡啶
与苯乙炔反应得到。该化合物是“点击化学”前体的理想候选，可进一步与叠氮化物环化生成三唑环。产率约90%，适用于荧光标记探针的合成。
3. Buchwald-Hartwig胺化衍生物
通过钯催化与胺偶联，溴被二级胺取代。使用Pd₂(dba)₃/BINAP体系，NaOtBu作为碱，在甲苯中回流（110°C）。
示例衍生物：5-(哌啶-1-基)-2-氨基吡啶
与哌啶反应生成，具有良好的水溶性，用于设计GPCR受体拮抗剂。反应选择性高，避免氨基干扰。
这些溴取代衍生物的合成路径高效，体现了2-氨基-5-溴吡啶作为“溴化导向”试剂的优势。
通过氨基功能化的衍生物
氨基位于吡啶2-位，具有亲核性，可参与酰化、烷基化或重氮化等反应。这些转化常保留溴原子，便于后续多步合成。
1. 酰胺和脲衍生物
氨基与羧酸酐或异氰酸酯反应，形成酰胺键。
示例衍生物：N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺
使用乙酸酐在吡啶中室温搅拌，产率>95%。此衍生物是局部麻醉剂的中间体，可进一步水解回氨基。NMR表征：¹H NMR (CDCl₃) δ 8.2 (d, 1H, Ar-H), 2.1 (s, 3H, CH₃)。
脲衍生物：N-(5-溴吡啶-2-基)-N'-苯基脲
与苯基异氰酸酯反应，在DMF中加热（60°C）。这类化合物在抗病毒药物设计中常见，如模拟尿素酶抑制剂。
2. 重氮化和偶氮衍生物
在酸性条件下，氨基可重氮化为重氮盐，随后偶联生成偶氮化合物。
示例衍生物：5-溴-2-(苯基偶氮基)吡啶
先用NaNO₂/HCl重氮化（0°C），再与苯酚偶联。产率约70%，颜色鲜艳，用于染料化学或光开关分子。该反应需控制pH以避免溴脱卤。
3. Schiff碱衍生物
氨基与醛缩合，形成亚胺。
示例衍生物：N-(5-溴吡啶-2-基)-1-萘甲亚胺
与1-萘甲醛在乙醇中，酸催化（AcOH）回流。产率高（>80%），这类衍生物在配位化学中作为N,N-双齿配体，用于金属络合物合成，如Ru或Pd催化剂的前体。
氨基衍生物的合成通常温和，适用于保护策略：在多功能化分子中，先保护溴，再操作氨基。
双功能团协同衍生物和应用
2-氨基-5-溴吡啶的独特之处在于两个基团的协同作用，可通过序贯反应生成复杂衍生物。
1. 杂环稠环衍生物
吲哚并吡啶衍生物：先氨基酰化形成酰胺，再通过Heck反应（Pd(OAc)₂催化）环化溴与邻位碳，形成稠环系统。例如，5-溴-2-(2-溴乙酰氨基)吡啶经内分子取代生成吲哚并3,2−b吡啶，用于抗菌药物。
三唑吡啶衍生物：结合Sonogashira和点击反应，先引入炔基，再与叠氮化物环化。产物如1-(5-溴吡啶-2-基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑，在生物成像中有应用。
2. 实际应用与挑战
这些衍生物广泛用于： 药物合成：作为kinase抑制剂片段（如BCR-ABL抑制剂中间体）。 材料科学：荧光或导电聚合物单体。 挑战：反应选择性需优化，例如氨基可能干扰Pd催化，可用Boc保护。纯度控制依赖HPLC（C18柱，MeOH/H₂O）。
在实验室合成中，起始物纯度>98%（CAS 1072-97-5供应商如Sigma-Aldrich），存储于惰性氛围下避免氧化。
结语
2-氨基-5-溴吡啶的衍生物多样性源于其功能团的互补性，提供从简单取代到复杂稠环的合成路线。作为有机合成中的关键中间体，它在现代化学中不可或缺。研究者可根据具体需求调整反应路径，未来在绿色合成（如水相偶联）方面有进一步潜力。建议参考文献如Org. Lett.或J. Med. Chem.中相关报道，以获取优化条件。