Verdiperstat（CAS号：890655-80-8），化学名为N-(2S)−1−(((2R,5S)−2−(((2S,4S)−1−(4−氰基−2−氟苯基)−4−羟基吡咯烷−2−羰基氨基)-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-羰基)-2-((2S)−2−甲基−1−(2−吗啉−4−基)丙−2−基氨基)-1-氧代丙-3-炔-2-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-2-基)丙酰胺）是一种新型小分子化合物，主要作为髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）的选择性抑制剂。它由Gilead Sciences公司开发，用于探索炎症相关疾病的治疗潜力，如心血管疾病和慢性阻塞性肺病（COPD）。从化学结构上看，Verdiperstat属于取代吡咯烷类衍生物，含有氰基、氟取代苯环和噻二唑杂环，这些特征赋予其高亲和力和特异性与MPO结合的能力。
MPO是一种卤化酶，主要存在于中性粒细胞的颗粒中，在免疫响应中发挥关键作用。它催化氢过氧化物（H₂O₂）与氯离子（Cl⁻）反应生成次氯酸（HOCl），后者是一种强氧化剂，能破坏病原体，但过度激活会导致组织损伤。Verdiperstat的开发正是针对MPO过度活性引起的氧化应激和炎症级联反应。
Verdiperstat 的抑制机制
Verdiperstat 通过非竞争性抑制方式与MPO相互作用，具体来说，它靶向MPO的活性位点附近的疏水口袋，而非直接竞争底物（如H₂O₂或Cl⁻）。MPO的活性中心包含一个铁卤化血红素辅基（Fe(III)-heme），Verdiperstat 的分子通过其刚性吡咯烷骨架和芳香环系统，与酶的疏水残基（如Phe、Trp和Leu）形成π-π堆积和范德华力相互作用，从而稳定酶-抑制剂复合物。
结合模式分析
从分子对接模拟和晶体结构研究（基于类似MPO抑制剂的PDB数据）来看，Verdiperstat 的关键基团包括： 氰基和氟苯环：这些电子吸引基团增强了分子与MPO活性通道的静电相互作用，定位于酶的S1口袋，抑制氯离子进入。 噻二唑环：作为氢键供体/受体，与MPO的His和Gln残基形成氢键网络，锁定抑制剂位置。 羟基吡咯烷部分：提供立体选择性，确保Verdiperstat 以S构型优先结合，IC₅₀ 值约为 10-50 nM（体外测定），远高于其他卤化酶如乳过氧化物酶（LPO）。
这种结合导致MPO的复合物I（Fe(IV)=O Porphyrin Radical⁺）形式无法有效转化为复合物II，从而阻断HOCl的生成。相比之下，传统的MPO抑制剂如4-氨基苯甲酸或苯并咪唑类往往是非特异性氧化剂，而Verdiperstat 的设计强调了选择性，减少了对血红蛋白或其他血红素蛋白的干扰。
动力学参数
酶动力学研究显示，Verdiperstat 对MPO的抑制常数（K_i）约为 20 nM，呈混合型抑制（影响V_max 和K_m）。在生理条件下（pH 7.4，含H₂O₂ 10 μM），它能剂量依赖性地降低MPO催化活性达 90%以上，而对超氧化物歧化酶（SOD）或过氧化氢酶（CAT）无显著影响。这从化学角度验证了其作为靶向疗法的潜力，避免了广谱抗氧化剂的副作用。
潜在临床相关性与挑战
Verdiperstat 与MPO的相互作用在炎症模型中表现出色。例如，在小鼠心肌梗死模型中，口服Verdiperstat（10-30 mg/kg）显著降低梗死区MPO活性，减少氧化损伤标志物如3-氯酪氨酸（3-Cl-Tyr）的形成。这表明其抑制机制能中断MPO介导的蛋白质氯化途径，保护血管内皮和心肌细胞。
然而，从专业视角，挑战包括： 生物可用性：Verdiperstat 的分子量约 800 Da，可能影响口服吸收，需要优化前药形式。 特异性风险：尽管选择性高，但高剂量下可能轻微影响其他血红素酶，如细胞色素P450，潜在导致药物代谢干扰。 氧化稳定性：MPO抑制剂易受环境氧化物影响，Verdiperstat 的噻二唑环需评估在炎症微环境中的稳定性。
当前临床试验（Phase II）聚焦于其在肺动脉高压和动脉粥样硬化中的应用，初步数据显示抑制MPO可改善生物标志物如C反应蛋白（CRP）和NETs（中性粒细胞胞外陷阱）水平。
总结
Verdiperstat 作为MPO的特异性抑制剂，通过精确的分子相互作用调控炎症氧化途径，展示了化学药物设计在靶向酶疗法中的价值。其非竞争性机制确保了高效抑制，同时维持酶的整体结构完整性。未来研究需进一步阐明其与MPO亚基的动态结合，以优化疗效和安全性。