2-溴-5-氟苯甲酸（CAS号：394-28-5）是一种重要的芳香羧酸衍生物，在有机合成、药物化学和材料科学中广泛应用。它具有独特的取代模式：羧基（-COOH）位于1位，溴原子（-Br）在邻位（2位），氟原子（-F）在间位（5位）。这种结构使其在构建复杂分子时表现出良好的反应活性，例如用于偶联反应或作为手性中间体。
合成该化合物时，需要考虑取代基的导向效应和选择性。羧基是ortho-para导向基团，但氟原子的存在会影响电子分布，导致反应位置的精细控制。以下从化学专业角度，介绍两种经典的合成路线：一种基于Sandmeyer反应的间接引入溴原子，另一种为直接卤化法。实验操作应在通风橱中进行，注意防护措施，避免接触皮肤和吸入蒸气。所有试剂需干燥，并使用惰性氛围以防副反应。
路线一：通过Sandmeyer反应合成（推荐用于实验室规模）
此路线从3-氟苯甲酸出发，利用硝化、正位选择硝基引入，然后通过还原和Sandmeyer反应取代氨基为溴。该方法产率较高（总体约50-70%），适用于纯度要求高的合成。关键步骤依赖于羧基的强激活作用，确保硝化发生在2位。
步骤1：硝化反应生成2-硝基-5-氟苯甲酸
起始物：3-氟苯甲酸（10 g，71 mmol），溶于浓硫酸（20 mL）中，冷却至0°C。 试剂：缓慢加入发烟硝酸（5 mL，约0.11 mol），控制温度在0-5°C，避免高温导致多硝化。 反应条件：搅拌2小时后，升至室温继续反应1小时。硝基团优先进入2位，因为羧基的ortho导向效应强于氟的meta导向。 后处理：倒入冰水（100 mL）中，过滤沉淀，用水洗涤，干燥得粗品。重结晶于乙醇中，产率约85%，得到黄色固体（mp 约160°C）。 注意：硝化混合物具有强腐蚀性，操作时戴防护手套。TLC监测（石油醚:乙酸乙酯=3:1）确认反应完成。
步骤2：还原生成2-氨基-5-氟苯甲酸
起始物：2-硝基-5-氟苯甲酸（8 g，43 mmol）。 试剂：使用Sn/HCl还原法。将起始物悬浮于浓盐酸（20 mL）中，加入锡粉（10 g，84 mmol），加热至80°C搅拌4小时。 反应机理：硝基被还原为氨基，生成盐酸盐。氨基是强激活基团，便于后续Sandmeyer。 后处理：过滤除去锡渣，用5% NaOH溶液中和至pH 7，萃取有机相（乙酸乙酯），干燥（Na2SO4），蒸馏浓缩得油状物。产率约90%，可进一步纯化。 备选还原：若避免金属还原，可用Fe/NH4Cl在乙醇/水混合溶剂中进行，产率相似但更温和。
步骤3：Sandmeyer反应引入溴原子
起始物：2-氨基-5-氟苯甲酸（6 g，38 mmol）。 试剂：溶于48% HBr（20 mL），冷却至0°C，缓慢加入NaNO2（2.8 g，41 mmol）水溶液（10 mL），形成重氮盐。搅拌30分钟后，加入CuBr（0.5 g）催化剂。 反应条件：加热至60°C，反应2小时。重氮盐分解，Br-取代生成目标物。 后处理：冷却，过滤沉淀，用热水洗涤，干燥。重结晶于乙醇/水混合物中，得白色固体，产率约70%（总体路线产率约50%）。NMR确认：1H NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H, COOH), 7.8-7.2 (m, 3H, Ar-H), 伴随19F NMR信号。 注意：重氮盐不稳定，避免光照和高温。CuBr需新鲜制备以防催化失效。若规模放大，可用Br2代替但需优化。
此路线的优点是位置选择性高，缺点是多步操作，需处理重氮盐的安全风险。纯度经HPLC检测>98%。
路线二：直接ortho-溴化法（适用于工业规模）
若起始物易得，此法更简便，直接在5-氟苯甲酸上进行选择性溴化。羧基的ortho导向促进溴进入2位，氟的deactivating效应降低副产物。
步骤1：溴化反应
起始物：5-氟苯甲酸（10 g，71 mmol），溶于乙酸（50 mL）。 试剂：Br2（4.5 mL，88 mmol），缓慢滴加，室温下搅拌。 反应机理：电泳芳香取代，羧基虽为meta导向，但protonated形式下可实现ortho选择。加入少量FeBr3（0.1 g）作为Lewis酸催化剂，提高选择性。 反应条件：搅拌24小时，TLC监测（Rf目标物0.6）。 后处理：蒸发乙酸，加入Na2S2O3淬灭剩余Br2，水洗，萃取（二氯甲烷），干燥，浓缩。柱层析纯化（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=4:1），产率约60-75%。 注意：Br2有毒挥发，使用密封系统。低温（0°C）可提高ortho选择性，但延长反应时间。若副产物（如4-溴异构体）多，可用分子筛或优化溶剂（如CHCl3）。
优化与变体
催化剂选择：无催化剂时产率降低20%；FeBr3优于NBS，后者更适用于自由基溴化但位置不精确。 规模放大：工业中可采用流动反应器，连续滴加Br2，提高安全性。
合成注意事项与表征
安全：所有步骤涉及腐蚀性酸和卤素，需PPE（个人防护装备）。废液中和后处理，避免环境污染。 产率影响因素：纯度起始物、温度控制和纯化是关键。总体产率视路线而定，Sandmeyer法更可靠但步骤多。 表征方法： IR：羧基O-H伸缩~3000 cm⁻¹，C=O~1700 cm⁻¹，C-Br~600 cm⁻¹。 MS：m/z 235 (M+1)，碎片确认Br和F。 熔点：约142-144°C，文献值一致。 潜在问题：脱羧或多卤化；若发生，用碱保护羧基（如酯化后反应，再水解）。
这些合成路线基于标准有机化学原理，可根据实验室条件调整。实际操作前，建议参考文献（如Organic Syntheses）验证，并进行小规模试验。2-溴-5-氟苯甲酸的合成不仅体现了取代基效应的巧妙利用，还为类似卤代芳香酸的制备提供了范例。