1. 化学性质与脱保护反应基础
对甲苯亚磺酸钠（sodium p-toluenesulfinate，分子式 C₇H₇NaO₂S，CAS 824-79-3）是一种白色结晶性粉末，易溶于水、DMF、DMSO 等极性溶剂。其结构中的硫原子以二价形式存在，含有一对孤对电子，表现出强亲核性。在有机合成中，该亲核性被用于进攻磺酰基（–SO₂–）中的六价硫原子，通过亲核取代反应断裂 N–S 或 O–S 键，从而实现磺酰基保护基的脱除。这一策略区别于传统的还原（如 LiAlH₄）或强酸水解（如 HBr/HOAc）方法，具有条件温和、官能团兼容性高、副反应少的特点。
2. 脱除 N-对甲苯磺酰基（Ts）保护的应用
2.1 反应原理
N-对甲苯磺酰基（Ts）是胺类化合物常用的保护基，其稳定性优异，但脱除通常需要剧烈条件。对甲苯亚磺酸钠通过亲核取代机制实现脱保护：硫负离子对磺酰基硫原子进行 SN2 进攻，生成对甲苯亚磺酸对甲苯酯（Ts–S(O)–O–SO₂–Ts 的混合酸酐）和游离胺。该酸酐在反应介质中进一步水解或发生歧化，驱动平衡完全向右移动。由于进攻位点专一，该过程不涉及自由基或单电子转移，因此对底物中的不饱和键、卤素、羰基等敏感基团无干扰。
2.2 典型操作与实例
在胺类底物的 N-Ts 脱保护中，将底物溶于无水 DMF，加入 3–5 当量的对甲苯亚磺酸钠，氮气保护下于 100–120°C 搅拌 8–16 小时。TLC 监测反应完全后，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，柱色谱纯化即得游离胺，产率通常为 85–95%。例如，N-对甲苯磺酰基保护的 4-苯基哌啶（1 mmol）与对甲苯亚磺酸钠（4 mmol）在 DMF（5 mL）中于 110°C 反应 12 小时，得到 4-苯基哌啶盐酸盐（处理后产率 92%）。该条件下，酯基、氰基、硝基、缩醛等官能团均稳定存在。
2.3 适用范围与限制
该方法适用于脂肪族伯胺、仲胺以及芳香胺的 N-Ts 脱保护。对于空间位阻较大的叔胺磺酰胺，反应活性降低，需延长反应时间或提高温度（如 130°C）。对甲苯亚磺酸钠同样适用于 N-苯磺酰基（Bs）、N-甲磺酰基（Ms）的脱除，但反应活性顺序为 Ts > Bs > Ms，因为对甲苯基的给电子效应增强了磺酰基硫的电正性，更易受亲核进攻。若底物中含有活泼氢（如酚羟基、羧酸），需预先保护或使用过量试剂补偿副反应。
3. 脱除 O-对甲苯磺酰基（TsO）保护的应用
3.1 反应原理
醇羟基的对甲苯磺酸酯（TsO）是常见的磺酸酯类保护基，通常通过碱水解或还原脱除。对甲苯亚磺酸钠提供了一条替代路径：硫负离子同样进攻 TsO 的磺酰基硫，生成亚磺酸酯中间体和醇氧负离子，后者在质子性溶剂中迅速质子化得到游离醇。由于 TsO 中 O–S 键的极性较弱，该反应比 N-Ts 脱保护更缓慢，但可通过增加试剂当量或加入相转移催化剂加速。
3.2 典型操作与实例
将底物（如一级醇的 TsO 衍生物）溶于 DMSO，加入 5–8 当量的对甲苯亚磺酸钠和催化量的 18-冠-6，于 80–100°C 搅拌 24 小时。反应完成后，加水淬灭，用乙醚萃取，有机相水洗后干燥，得醇产物。例如，对甲苯磺酸正辛酯（1 mmol）与对甲苯亚磺酸钠（6 mmol）在 DMSO（3 mL）中于 90°C 反应 20 小时，正辛醇产率 78%。二级醇和三级醇的 TsO 所需条件更苛刻，产率偏低，因此该方法更适用于伯醇的脱保护。
3.3 化学选择性
在同时含有 N-Ts 和 O-Ts 的底物中，对甲苯亚磺酸钠优先脱除 N-Ts，因为 N 原子上的孤对电子使磺酰胺的 S 原子更缺电子，亲核反应速率更高。利用这一选择性，可实现多保护基的逐步脱除。例如，在氨基酸衍生物中，先以 2 当量 TsNa 在 DMF 中 80°C 脱除 N-Ts，再升温至 120°C 并补加 3 当量 TsNa 脱除 O-Ts，两步产率均超过 80%。
4. 脱保护反应的机理细节
4.1 亲核取代路径
对甲苯亚磺酸钠的硫负离子（TsSO⁻）作为亲核试剂，正面攻击磺酰基硫的中心，形成五配位磷类似物的过渡态，随后 S–N 或 S–O 键断裂，释放出亚磺酸酯（TsSO₂–SO₂Ts 或 TsSO₂–O–Ts）和阴离子型底物。亚磺酸酯不稳定，在含水体系中水解为对甲苯亚磺酸和对甲苯磺酸，后者中和碱性物质。整个过程中，对甲苯亚磺酸钠既是亲核试剂又是离去基团的来源，因此无需额外添加还原剂或酸。
4.2 溶剂与温度效应
极性非质子溶剂（DMF、DMSO、HMPA）能有效溶解对甲苯亚磺酸钠并稳定硫负离子，同时不干扰亲核进攻。质子溶剂（如甲醇）会导致硫负离子被质子化而失活，因此必须严格避免。温度低于 80°C 时反应速率极慢，高于 130°C 时可能引发副反应，如底物热分解或亚磺酸酯的自身缩合。
5. 与其他脱保护方法的对比
与经典的还原脱保护（如 NaBH₄/Ni、LiAlH₄）相比，对甲苯亚磺酸钠法无需金属氢化物，避免了强还原环境对不饱和基团的伤害。与强酸水解（如 HBr/AcOH、TfOH）相比，该方法不产生强酸性环境，对酸敏感基团（如缩醛、Boc 保护基）友好。其唯一限制是底物中不能存在对亲核试剂敏感的功能团，如环氧化物、活性卤代烷（可发生取代副反应）。综合而言，对甲苯亚磺酸钠是磺酰基脱保护中一个高选择性的实用工具，尤其适用于复杂多官能团分子的后期修饰。
6. 结论
对甲苯亚磺酸钠通过硫负离子的亲核进攻，高效脱除胺类和醇类底物上的对甲苯磺酰基（Ts）保护，反应条件温和、操作简便、产率高，且对多种官能团具有良好的耐受性。该试剂在 N-Ts 脱保护中表现最佳，在 O-Ts 脱保护中也提供了一条可行的替代路径。其应用实例已覆盖从简单胺到复杂天然产物衍生物，是化学合成工艺中不可或缺的脱保护试剂之一。