氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)2−(2′−氨基−1,1′−联苯)钯(II)是XPhos配体稳定化的Pd(II)钯环预催化剂。该配合物须先经碱处理生成Pd(0)活性物种。碱夺取2-氨基联苯配体上的N-H质子,使Pd(II)发生分子内C-N还原消除,释放咔唑并形成XPhos-Pd(0)。因此,碱是预催化剂启动的必要条件。
在C-N偶联循环中,芳基卤化物经氧化加成生成ArPdX,胺配位后由碱夺取N-H质子,生成Pd(II)-酰胺中间体;随后还原消除形成Ar-N键。碱直接控制酰胺负离子中间体的浓度,决定催化循环的速率。
用叔丁醇钠为碱时,总反应为:
ArX + HNR¹R² + NaOC(CH₃)₃ → ArNR¹R² + NaX + (CH₃)₃COH
用碳酸铯为碱时,总反应为:
2 ArX + 2 HNR¹R² + Cs₂CO₃ → 2 ArNR¹R² + 2 CsX + CO₂ + H₂O
叔丁醇钠:标准条件的第一选择
叔丁醇钠的强碱性可以快速完成上述两步去质子化。在常规芳基氯代物或芳基溴代物与伯胺、仲胺、苯胺的偶联中,叔丁醇钠应在甲苯和惰性气氛下与较低催化剂用量配合使用。叔丁醇钠的共轭酸叔丁醇酸性很弱,体系内不会积累高浓度质子源;叔丁氧基配位能力弱,不占据Pd中心配位位点,因此催化剂的周转效率高。对于不含碱敏感官能团的底物,叔丁醇钠更合适。
碳酸铯:碱敏感底物的专用碱
底物带有酯基、α-手性中心、可烯醇化羰基等强碱敏感官能团时,叔丁醇钠会夺取底物酸性质子,导致水解、消旋或缩合副反应。此时应使用碳酸铯。碳酸铯碱性温和,不会与这些官能团发生化学计量反应;铯离子体积大、离子对作用弱,形成的酰胺盐在有机溶剂中仍保持足够亲核性,可维持C-N偶联效率。碳酸铯对Pd(II)钯环的活化速率低于叔丁醇钠,因此使用碳酸铯时应提高反应温度、延长反应时间,并增加催化剂用量。这一条件换得的是官能团兼容性。
结论
叔丁醇钠是标准C-N偶联的碱,碳酸铯是碱敏感底物的碱。反应不含酯基、α-手性中心、可烯醇化羰基等可被强碱夺取质子的基团时,应选用叔丁醇钠;反应含这些基团时,应选用碳酸铯。二者不可颠倒使用。