一、目标分子与保护策略
2−(2−氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，CAS 127828-22-2，结构式确定为 Boc–NH–CH₂CH₂–O–CH₂CH₂–NH₂，分子式 C₉H₂₀N₂O₃。该分子属于单端 Boc 保护的对称二胺，另一端保留游离伯氨基。Boc 基团在碱性、亲核和常规偶联条件下稳定，在酸性条件下脱除，因此适用于后续酰胺化、还原胺化、异氰酸酯偶联及固相载体修饰。合成的核心是控制对称二胺 H₂N–CH₂CH₂–O–CH₂CH₂–NH₂ 的单保护比例，抑制双 Boc 副产物。
二、主要合成路线
以 2,2′-氧二乙胺为原料，二叔丁基二碳酸酯为保护试剂，在二氯甲烷中进行选择性单 Boc 保护。
反应式：
H₂N–CH₂CH₂–O–CH₂CH₂–NH₂ + Boc₂O → Boc–NH–CH₂CH₂–O–CH₂CH₂–NH₂ + t-BuOH + CO₂
Boc₂O 的分子式为 C₁₀H₁₈O₅。操作过程为：将 2,2′-氧二乙胺溶于无水 CH₂Cl₂，冷却至 0 ℃，缓慢滴加 Boc₂O 的 CH₂Cl₂ 溶液。Boc₂O 与二胺的摩尔比控制在 1:4 至 1:6。滴加完毕后升至 25 ℃，搅拌 12 h。TLC 监测反应终点，展开剂采用 CH₂Cl₂/CH₃OH/Et₃N 体系。
反应原理为：伯氨基对 Boc₂O 羰基的亲核进攻速率高于羟基，生成氨基甲酸叔丁酯，同时释放叔丁醇和 CO₂。由于 2,2′-氧二乙胺两个氨基等价，单保护产物与双保护产物存在竞争。使用过量二胺、低温、缓慢滴加和高稀释条件可降低双保护比例。过量二胺在后处理中通过水洗和柱层析去除。
三、后处理与纯化
反应液用 H₂O 和饱和 NaCl 水溶液洗涤，有机相用无水 Na₂SO₄ 干燥，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为 CH₂Cl₂/CH₃OH/Et₃N = 90:10:1 至 80:20:1。收集含目标产物的组分，减压浓缩，得到无色至浅黄色油状物。柱层析中加入少量 Et₃N 可抑制硅胶酸性导致的 Boc 脱落，并改善峰形。
该化合物的鉴定可采用 HPLC 和 MS。ESI-MS 显示M+H⁺ m/z 205.15。HPLC 纯度控制在 95% 以上。纯化过程避免使用强酸，防止 Boc 基团脱除。储存条件为 -20 ℃、惰性气氛、避光保存。
四、工艺放大与质量控制
放大时保持高稀释、缓慢加料和有效混合。Boc₂O 溶液滴加速度控制在反应温度稳定范围内。溶剂使用无水 CH₂Cl₂，避免水分促进 Boc₂O 水解。反应终点以 Boc₂O 消耗完全为准。后处理中不使用盐酸、三氟乙酸等强酸。若需更高单保护选择性，可采用 N-Boc 乙醇胺路线：先对 2-(2-氨基乙氧基)乙醇进行 Boc 保护，再将羟基转化为叠氮，最后还原为氨基。该路线步骤增加，但单保护选择性更可控。
工艺质量控制重点包括：原料水分、Boc₂O 纯度、反应温度、投料比、淬灭方式、柱层析洗脱剂比例及产品中双 Boc 副产物残留。目标产物在惰性气氛和低温条件下稳定，适合作为双功能连接子用于药物化学、材料化学和生物偶联研究。