乙酰氯（CAS 75-36-5），结构简式为 CH₃COCl，分子式为 C₂H₃ClO。乙酰氯属于酰氯类试剂，羰基碳与氯原子直接相连，氯原子的强吸电子诱导效应显著提高羰基碳的亲电性，同时氯负离子具备优良离去能力。亲核试剂进攻羰基碳后形成四面体中间体，随后氯负离子离去，完成亲核酰基取代。该反应逻辑决定了乙酰氯在有机合成中的核心地位：向亲核位点转移乙酰基 CH₃CO-，并释放氯化氢。
一、乙酰基转移与官能团转化
乙酰氯最直接的作用是提供乙酰基。醇与乙酰氯反应生成乙酸酯：
CH₃COCl + ROH → CH₃COOR + HCl
酚类化合物同样发生乙酰化，生成乙酸芳酯。胺类化合物与乙酰氯反应生成乙酰胺：
CH₃COCl + RNH₂ → CH₃CONHR + HCl
仲胺生成叔乙酰胺：
CH₃COCl + R₂NH → CH₃CONR₂ + HCl
硫醇生成硫代乙酸酯：
CH₃COCl + RSH → CH₃COSR + HCl
羧酸与乙酰氯反应生成混合酸酐：
CH₃COCl + RCOOH → CH₃COOCOR + HCl
羧酸盐与乙酰氯反应生成乙酸酐：
CH₃COCl + CH₃COONa → (CH₃CO)₂O + NaCl
这些反应释放氯化氢，实际合成中需加入吡啶、三乙胺或碳酸钾等缚酸剂。乙酰化后，底物的极性、溶解性、挥发性和稳定性发生改变，为后续分离、保护和衍生化创造条件。
二、碳-碳键构建中的酰基化作用
乙酰氯在傅克酰基化中用于向芳环引入乙酰基：
ArH + CH₃COCl → ArCOCH₃ + HCl
三氯化铝催化下，乙酰氯与 AlCl₃ 形成 CH₃CO⁺ 与 AlCl₄⁻ 离子对。乙酰正离子进攻芳环，生成 σ-络合物，脱去质子后得到芳基甲基酮。该路线避免烷基化反应中的碳正离子重排，产物结构明确。芳基甲基酮可继续还原为醇、氧化为羧酸，或转化为杂环骨架。
在金属有机反应中，乙酰氯与格氏试剂反应生成甲基酮：
CH₃COCl + RMgX → CH₃COR + MgXCl
产物酮的亲电性强，会继续与格氏试剂加成生成叔醇。该反应采用低温、反向滴加和精确当量控制。有机铜试剂和有机镉试剂对该转化具有更高选择性。乙酰氯与烯醇盐反应生成 β-二酮，与烯胺酰化后水解同样得到 β-二酮。这些产物是杂环合成、药物中间体和金属配体合成的重要砌块。
三、保护基与衍生化策略
在糖化学和核苷化学中，乙酰氯用于羟基的全乙酰化或选择性乙酰化。乙酸酯在碱性甲醇中脱除，恢复羟基。2-位乙酰基在糖苷化中产生邻基参与效应，导向 1,2-反式糖苷键。胺的乙酰化生成乙酰胺，对氧化剂和亲电试剂稳定，酸性或碱性水解后恢复游离胺。该策略广泛用于多肽、生物碱和药物中间体合成。
分析化学中，醇、胺和酚经乙酰氯衍生化后生成挥发性乙酸酯或乙酰胺，适用于气相色谱-质谱分析。乙酰氯与甲醇反应：
CH₃COCl + CH₃OH → CH₃COOCH₃ + HCl
该反应用于制备无水氯化氢甲醇溶液。工业上，乙酰氯用于合成乙酸酐、药物活性成分、农药、染料和香料中间体。
四、操作逻辑与结论
乙酰氯遇水剧烈水解：
CH₃COCl + H₂O → CH₃COOH + HCl
反应体系必须保持无水，设备需耐腐蚀，尾气氯化氢必须吸收处理。乙酰氯的合成价值来自酰氯官能团的高亲电性和氯负离子的离去能力。它承担乙酰化试剂、酰基化试剂、羧酸活化剂和碳-碳构建试剂四类角色。乙酰氯将乙酰基引入醇、胺、硫醇、羧酸、芳烃和金属有机底物，形成酯、酰胺、硫酯、酸酐、酮和杂环中间体。该作用构成精细化学品、药物中间体和衍生化分析的基础。