柚皮苷对人的作用和药代动力学
发布时间：2022-05-09 18:56:01 编辑作者：网友
图片：川陈皮素； 蜜橘黄素； 川皮亭结构式
柚子是芸香科植物柚的成熟果实，产于我国福建、江西、广东、广西等南方地区。柚子清香、酸甜、凉润，营养丰富，药用价值很高，是人们喜食的名贵水果，也是医学界公认的最具食疗效益的水果之一。我国是世界产柚大国，根据联合国粮食及农业组织（FAO）统计，2008 年我国产柚子约为 57 万t，且呈进一步快速增长态势。
研究表明，柚皮中主要含有的柚皮苷（Naringin，CAS 10236-47-2）是一类天然黄酮类（Flavonoids），主要存在于柚子、葡萄柚、酸橙及其变种的果皮中。柚皮苷被广泛应用于医学、食品科学、化学等方面。柚皮苷又称柚苷、柑橘苷，来源于芸香科柑橘属植物柚、葡萄柚的未成熟或者近成熟的干燥果皮中提取的淡黄色的双氢黄酮类化合物，是一种天然的黄酮类化合物。柚皮苷的化学式为 4，5，7-三羟基黄烷酮-7-鼠李糖苷，其化学结构在 1928 年由Asahina 和 Inubuse 首次阐明。由于其 A 环和 B 环之间完全没有共轭，在 282 nm 有强烈的紫外吸收峰，使柚皮苷具有多种药理活性，如调血脂、抗糖尿病、神经保护等。柚皮苷在自然界中来源丰富，药理作用极其广泛，但是生物活性作用部分仅在动物体试验，药代动力学研究也并不完善，为达到临床治疗所需的大量数据，指导临床安全用药，还需我们不断深入研究和探索。
一、柚皮苷对人的作用
1. 对循环系统的作用
柚皮苷能够增加乙醛还原酶ADH、乙醛脱氢酶ALDH活性、降低肝中甘油三酯及血液和肝脏中总胆固醇的含量，增加高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的含量，增加HDL-C与总胆固醇的比例，并同时降低致动脉硬化指数，促进胆固醇从血浆到肝脏的转运和胆汁分泌排泄、抑制HDL向VLDL或LDL的转化，所以柚皮苷可以降低动脉硬化和冠心病的几率。柚皮苷能够降低血浆中总胆固醇含量，加强其代谢，降低HMG-CoA还原酶活性，但ACAT不受影响。柚皮苷能显著提高肝脏中SOD、CAT、GSH-Px的含量。有报道含丰富柚皮苷的果汁可以显著降低舒张压。在大鼠离体实验中，柚皮苷可以剂量依赖性的抑制由苯肾上腺素PE和高K + 浓度引起的动脉平滑肌收缩，而且对PE引起的收缩更加敏感。低浓度柚皮苷的这种血管舒张作用可以很大程度上被L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）或茚甲新（环加氧酶抑制剂）所抑制。提示这种作用与血管内皮释放NO和环前列腺素PGI2的作用有关。
2. 对神经系统的作用
柚皮苷（小鼠给药30mg/kg）可以显著增强戊硫代巴比妥钠引起小鼠睡眠的时间，降低小鼠穿过小洞的次数和在管道中跑动的距离。提示其有一定的镇静、安神作用。遗憾的是，在其镇静机理研究中没有采用柚皮苷作为研究对象，但他认为与黄酮母核连接的糖苷起重要作用。
3. 抗肿瘤作用
黄酮类抗细胞凋亡的作用已经受到人们的广泛重视。围绕柚皮苷抵抗引起细胞凋亡和癌变的化学和物理因素进行的实验很多。日本东北药科大学学者Syu-ichiKanno对该方面进行了比较系统的研究，研究的化学因素包括阿拉伯糖苷胞核嘧啶引起的氧化细胞凋亡，过氧化氢引起的细胞凋亡，脂多糖引起的小鼠休克和降低含氮氧化物产生的作用等，其机制包括抗氧化作用和抑制NF-kB基因的活性。同时也有学者对柚皮苷抗冈田酸引起的细胞凋亡的作用进行了研究，发现柚皮苷可显著降低其对细胞骨架的破坏。柚皮苷和柚皮素对细胞凋亡的比较实验，发现柚皮素能引起细胞凋亡，柚皮苷不明显，柚苷酶水解后又产生该作用。研究表明，柚皮苷的这种抗细胞凋亡作用是鼠李糖苷产生的。同时，柚皮苷对辐射引起的细胞凋亡和氧化也有一定的抑制作用。柚皮苷可以在不影响香烟中致癌物质NNK代谢的情况下（其代谢产物7-mGua水平不变），显著抑制NNK对DNA链的破坏。同时，由于β-胡萝卜素会增强NNK对DNA链破坏作用，柚皮苷可以降低这种副作用。另有报道柚皮苷可以降低肿瘤坏死因子TNF的释放，从而降低脂多糖对肝脏的损伤。
4. 抗氧化作用
由于柚皮苷广泛存在于各种柑橘属植物的果实中，所以食物中柚皮苷的抗衰老抗氧化作用便更加引人关注，使得柚皮苷的抗氧化作用在有争议的情况下仍成为前人研究最多的一个问题。柚皮苷的抗氧化作用主要与其对CAT、GSH -Px、SOD和TBARS的作用有关。这种氧化作用可以降低铁离子对细胞的氧化作用。有报道显示柚皮苷对Fe-NTA引起的急性肾损伤、甘油引起的横纹肌溶解造成的急性肾衰竭、顺铂对肾的毒性以及缺血复灌引起的肾损伤均表现出明显的防护作用。
5. 抗菌作用
有报道柚皮苷的抗真菌作用，发现柚皮苷可以抑制青霉菌生长半径（浓度8mM，抑制率25%），并通过显微观察发现其能够抑制青霉菌孢子的形成。对不同种属的抗菌实验证明，柚皮苷只对假单胞菌属有轻微的抑制作用（128mg/L，抑制率37.5%），对葡萄球菌、志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌均没有抑制作用。
6. 对内分泌系统的作用
通过抑制胰腺β细胞因氧化而导致的凋亡，调控脂肪酸、胆固醇和葡萄糖代谢酶的表达水平及活性，柚皮苷可以促进肝脏内糖的分解，降低肝糖浓度，从而达到对早期糖尿病和并发症的防护作用。
7. 提高其它药物的生物利用度
在许多关于柚皮苷及其苷元柚皮素对于其他药物生物利用度等药代动力学过程影响的报道中，CYP3A或p-gp的底物与酶的结合可以被柚皮苷或柚皮素竞争抑制，从而抑制该底物在肠道以及肝脏中的首过作用，提高其生物利用度。相关药物包括异脉安（verapamit，一种冠状动脉扩张药）、Pacli-taxel（提取自紫杉的一种抗肿瘤药）、炔雌醇（一种雌激素，用于避孕药）等。此外，有研究表明，胶原质中加入柚皮苷可以促进成骨细胞中BMP-2基因的表达，产生大量BMP- 2，从而促进周围新骨生成，这种作用与其HMG-CoA还原酶抑制作用有关。另外，柚皮苷还可以通过增加胃中糖蛋白含量和胃黏膜粘性达到抑制胃黏膜溃疡的作用。
二、柚皮苷药代动力学
利用LC/MS/MS测定大鼠血浆中柚皮苷和其两种代谢物，发现柚皮苷在口服给药5 min后即可在血浆中被检测到，在45 min左右达峰，2 h内血药浓度快速升高并迅速消除，24 h后血中将检测不到柚皮苷，而其代谢产物柚皮素和柚皮素葡萄糖醛酸结合物分别在9 h和7.5 h达峰。柚皮素葡萄糖醛酸结合物的AUC0-24大于柚皮苷和柚皮素，提示柚皮素葡萄糖醛酸结合物是大鼠血液中柚皮苷的主要存在形式。比较柚皮苷在健康大鼠和荷瘤大鼠体内的代谢，实验分析了血浆，肝脏，肾脏和尿液中代谢产物的形式，发现其口服后大量以柚皮素葡萄糖醛酸结合物的形式存在于血浆样品中，而在健康大鼠体内的浓度远高于荷瘤大鼠，提示疾病（特别是癌症）能影响柚皮苷的生物利用度。比较柚皮苷和柚皮素在家兔体内的药代动力学，研究表明柚皮苷和柚皮素的代谢存在很大差异。对比药动学参数，口服柚皮苷后的吸收速率更慢，峰浓度更低，但是持续时间比柚皮苷元长很多。柚皮苷可以作为柚皮苷元的缓释前提药物。口服柚皮苷会先以柚皮苷元葡糖醛酸结合物的形式入血，更少的以其苷元的形式。提示生物学家应更多的关注黄酮类的活性代谢产物，而不是其苷元或苷类。
采用高效液相色谱法测定7名健康志愿者口服枳术丸的经时血药浓度，发现受试者口服枳术丸制剂后于4 h左右橙皮素和柚皮苷元达血药浓度峰值，消除半衰期约为5 h。柚皮苷的药代动力学研究主要集中血药浓度和代谢产物的测定，而在不同动物体内柚皮苷表现出不同的药时过程和不同的代谢途径，有文献报道，柚皮苷等黄酮糖苷在肠内细菌作用下脱糖基化产生苷元被吸收进入肝脏，其中大部分苷元和葡萄糖醛酸结合。人口服得柚皮苷元和其葡萄糖醛酸结合物，而大鼠灌胃得尿中排泄物对羟基苯甲酸。
【参考文献】
[1] 于宏伟, 谷维娜, 李娜, 等. 柚皮苷的提取方法及其应用研究进展[J]. 湖北农业科学, 2011, 50(8): 1516-1518.
[2] 孟娜娜, 白里雪, 李鑫鑫, 等. 柚皮苷对糖尿病及其并发症作用机制的研究进展[J]. 药物评价研究, 2017 (4): 560-565.
[3] 苏玲, 刘启德. 柚皮苷生物活性和药代动力学研究新进展[J]. 中国医药技术经济与管理, 2008, 2(10): 74-80.
[4] 杨宏亮, 田珩, 李沛波, 等. 柚皮苷及柚皮素的生物活性研究[J]. 中药材, 2007, 30(6): 752-754.
[5] 唐琴, 陈先勇, 宋航. 柚皮苷的溶剂热法提取及其抗氧化性, 稳定性测定[J]. 食品科学, 2011, 32(12): 287-291.
研究表明，柚皮中主要含有的柚皮苷（Naringin，CAS 10236-47-2）是一类天然黄酮类（Flavonoids），主要存在于柚子、葡萄柚、酸橙及其变种的果皮中。柚皮苷被广泛应用于医学、食品科学、化学等方面。柚皮苷又称柚苷、柑橘苷，来源于芸香科柑橘属植物柚、葡萄柚的未成熟或者近成熟的干燥果皮中提取的淡黄色的双氢黄酮类化合物，是一种天然的黄酮类化合物。柚皮苷的化学式为 4，5，7-三羟基黄烷酮-7-鼠李糖苷，其化学结构在 1928 年由Asahina 和 Inubuse 首次阐明。由于其 A 环和 B 环之间完全没有共轭，在 282 nm 有强烈的紫外吸收峰，使柚皮苷具有多种药理活性，如调血脂、抗糖尿病、神经保护等。柚皮苷在自然界中来源丰富，药理作用极其广泛，但是生物活性作用部分仅在动物体试验，药代动力学研究也并不完善，为达到临床治疗所需的大量数据，指导临床安全用药，还需我们不断深入研究和探索。
一、柚皮苷对人的作用
1. 对循环系统的作用
柚皮苷能够增加乙醛还原酶ADH、乙醛脱氢酶ALDH活性、降低肝中甘油三酯及血液和肝脏中总胆固醇的含量，增加高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的含量，增加HDL-C与总胆固醇的比例，并同时降低致动脉硬化指数，促进胆固醇从血浆到肝脏的转运和胆汁分泌排泄、抑制HDL向VLDL或LDL的转化，所以柚皮苷可以降低动脉硬化和冠心病的几率。柚皮苷能够降低血浆中总胆固醇含量，加强其代谢，降低HMG-CoA还原酶活性，但ACAT不受影响。柚皮苷能显著提高肝脏中SOD、CAT、GSH-Px的含量。有报道含丰富柚皮苷的果汁可以显著降低舒张压。在大鼠离体实验中，柚皮苷可以剂量依赖性的抑制由苯肾上腺素PE和高K + 浓度引起的动脉平滑肌收缩，而且对PE引起的收缩更加敏感。低浓度柚皮苷的这种血管舒张作用可以很大程度上被L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）或茚甲新（环加氧酶抑制剂）所抑制。提示这种作用与血管内皮释放NO和环前列腺素PGI2的作用有关。
2. 对神经系统的作用
柚皮苷（小鼠给药30mg/kg）可以显著增强戊硫代巴比妥钠引起小鼠睡眠的时间，降低小鼠穿过小洞的次数和在管道中跑动的距离。提示其有一定的镇静、安神作用。遗憾的是，在其镇静机理研究中没有采用柚皮苷作为研究对象，但他认为与黄酮母核连接的糖苷起重要作用。
3. 抗肿瘤作用
黄酮类抗细胞凋亡的作用已经受到人们的广泛重视。围绕柚皮苷抵抗引起细胞凋亡和癌变的化学和物理因素进行的实验很多。日本东北药科大学学者Syu-ichiKanno对该方面进行了比较系统的研究，研究的化学因素包括阿拉伯糖苷胞核嘧啶引起的氧化细胞凋亡，过氧化氢引起的细胞凋亡，脂多糖引起的小鼠休克和降低含氮氧化物产生的作用等，其机制包括抗氧化作用和抑制NF-kB基因的活性。同时也有学者对柚皮苷抗冈田酸引起的细胞凋亡的作用进行了研究，发现柚皮苷可显著降低其对细胞骨架的破坏。柚皮苷和柚皮素对细胞凋亡的比较实验，发现柚皮素能引起细胞凋亡，柚皮苷不明显，柚苷酶水解后又产生该作用。研究表明，柚皮苷的这种抗细胞凋亡作用是鼠李糖苷产生的。同时，柚皮苷对辐射引起的细胞凋亡和氧化也有一定的抑制作用。柚皮苷可以在不影响香烟中致癌物质NNK代谢的情况下（其代谢产物7-mGua水平不变），显著抑制NNK对DNA链的破坏。同时，由于β-胡萝卜素会增强NNK对DNA链破坏作用，柚皮苷可以降低这种副作用。另有报道柚皮苷可以降低肿瘤坏死因子TNF的释放，从而降低脂多糖对肝脏的损伤。
4. 抗氧化作用
由于柚皮苷广泛存在于各种柑橘属植物的果实中，所以食物中柚皮苷的抗衰老抗氧化作用便更加引人关注，使得柚皮苷的抗氧化作用在有争议的情况下仍成为前人研究最多的一个问题。柚皮苷的抗氧化作用主要与其对CAT、GSH -Px、SOD和TBARS的作用有关。这种氧化作用可以降低铁离子对细胞的氧化作用。有报道显示柚皮苷对Fe-NTA引起的急性肾损伤、甘油引起的横纹肌溶解造成的急性肾衰竭、顺铂对肾的毒性以及缺血复灌引起的肾损伤均表现出明显的防护作用。
5. 抗菌作用
有报道柚皮苷的抗真菌作用，发现柚皮苷可以抑制青霉菌生长半径（浓度8mM，抑制率25%），并通过显微观察发现其能够抑制青霉菌孢子的形成。对不同种属的抗菌实验证明，柚皮苷只对假单胞菌属有轻微的抑制作用（128mg/L，抑制率37.5%），对葡萄球菌、志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌均没有抑制作用。
6. 对内分泌系统的作用
通过抑制胰腺β细胞因氧化而导致的凋亡，调控脂肪酸、胆固醇和葡萄糖代谢酶的表达水平及活性，柚皮苷可以促进肝脏内糖的分解，降低肝糖浓度，从而达到对早期糖尿病和并发症的防护作用。
7. 提高其它药物的生物利用度
在许多关于柚皮苷及其苷元柚皮素对于其他药物生物利用度等药代动力学过程影响的报道中，CYP3A或p-gp的底物与酶的结合可以被柚皮苷或柚皮素竞争抑制，从而抑制该底物在肠道以及肝脏中的首过作用，提高其生物利用度。相关药物包括异脉安（verapamit，一种冠状动脉扩张药）、Pacli-taxel（提取自紫杉的一种抗肿瘤药）、炔雌醇（一种雌激素，用于避孕药）等。此外，有研究表明，胶原质中加入柚皮苷可以促进成骨细胞中BMP-2基因的表达，产生大量BMP- 2，从而促进周围新骨生成，这种作用与其HMG-CoA还原酶抑制作用有关。另外，柚皮苷还可以通过增加胃中糖蛋白含量和胃黏膜粘性达到抑制胃黏膜溃疡的作用。
二、柚皮苷药代动力学
利用LC/MS/MS测定大鼠血浆中柚皮苷和其两种代谢物，发现柚皮苷在口服给药5 min后即可在血浆中被检测到，在45 min左右达峰，2 h内血药浓度快速升高并迅速消除，24 h后血中将检测不到柚皮苷，而其代谢产物柚皮素和柚皮素葡萄糖醛酸结合物分别在9 h和7.5 h达峰。柚皮素葡萄糖醛酸结合物的AUC0-24大于柚皮苷和柚皮素，提示柚皮素葡萄糖醛酸结合物是大鼠血液中柚皮苷的主要存在形式。比较柚皮苷在健康大鼠和荷瘤大鼠体内的代谢，实验分析了血浆，肝脏，肾脏和尿液中代谢产物的形式，发现其口服后大量以柚皮素葡萄糖醛酸结合物的形式存在于血浆样品中，而在健康大鼠体内的浓度远高于荷瘤大鼠，提示疾病（特别是癌症）能影响柚皮苷的生物利用度。比较柚皮苷和柚皮素在家兔体内的药代动力学，研究表明柚皮苷和柚皮素的代谢存在很大差异。对比药动学参数，口服柚皮苷后的吸收速率更慢，峰浓度更低，但是持续时间比柚皮苷元长很多。柚皮苷可以作为柚皮苷元的缓释前提药物。口服柚皮苷会先以柚皮苷元葡糖醛酸结合物的形式入血，更少的以其苷元的形式。提示生物学家应更多的关注黄酮类的活性代谢产物，而不是其苷元或苷类。
采用高效液相色谱法测定7名健康志愿者口服枳术丸的经时血药浓度，发现受试者口服枳术丸制剂后于4 h左右橙皮素和柚皮苷元达血药浓度峰值，消除半衰期约为5 h。柚皮苷的药代动力学研究主要集中血药浓度和代谢产物的测定，而在不同动物体内柚皮苷表现出不同的药时过程和不同的代谢途径，有文献报道，柚皮苷等黄酮糖苷在肠内细菌作用下脱糖基化产生苷元被吸收进入肝脏，其中大部分苷元和葡萄糖醛酸结合。人口服得柚皮苷元和其葡萄糖醛酸结合物，而大鼠灌胃得尿中排泄物对羟基苯甲酸。
【参考文献】
[1] 于宏伟, 谷维娜, 李娜, 等. 柚皮苷的提取方法及其应用研究进展[J]. 湖北农业科学, 2011, 50(8): 1516-1518.
[2] 孟娜娜, 白里雪, 李鑫鑫, 等. 柚皮苷对糖尿病及其并发症作用机制的研究进展[J]. 药物评价研究, 2017 (4): 560-565.
[3] 苏玲, 刘启德. 柚皮苷生物活性和药代动力学研究新进展[J]. 中国医药技术经济与管理, 2008, 2(10): 74-80.
[4] 杨宏亮, 田珩, 李沛波, 等. 柚皮苷及柚皮素的生物活性研究[J]. 中药材, 2007, 30(6): 752-754.
[5] 唐琴, 陈先勇, 宋航. 柚皮苷的溶剂热法提取及其抗氧化性, 稳定性测定[J]. 食品科学, 2011, 32(12): 287-291.
相关化合物：川陈皮素； 蜜橘黄素； 川皮亭
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