KR-39038

KR-39038是一种口服有效的GRK5(G蛋白偶联受体激酶5)抑制剂,IC50为0.02μM。KR-39038通过抑制新生儿心肌细胞中的HDAC5途径显著抑制血管紧张素II诱导的细胞肥大。KR-39038显示出深刻的抗肥大作用和改善心功能。KR-39038可用于心力衰竭研究[1]。

研究领域 >> 心血管疾病

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

HDAC5

KR-39038(0-1.0μM,24小时)显著抑制血管紧张素II诱导的新生儿心肌细胞肥大和HDAC5磷酸化[1]。Western Blot分析[1]细胞系：原代新生儿心肌细胞(使用原代心肌细胞分离试剂盒从S.D.大鼠(1-2天大)分离)浓度：0μM、0.03μM、1.1μM、3.3μM和1.0μM培养时间：24小时结果：在0.1µM和更高浓度下显著抑制血管紧张素II诱导的细胞肥大。在0.3µM和更高浓度下,血管紧张素II诱导的HDAC5磷酸化减少。

KR-39038(0-30 mg/kg,口服,每天一次,持续14天)有效地减轻实验性心力衰竭患者的心脏肥大和功能障碍[1]。KR-39038在Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数[1]。参数IV(5 mg/kg)PO(300 mg/kg),Cmax(µg/mL)NA 5.2±2.8 Tmax(h)NA 0.7±0.2 t1/2(h)0.7±0.04 2.3±2.9 AUC0-∞ (µg*h/mL)3.4±1.0 8.9±5.0 CL(L/h/kg)1.6±0.5 NA Vss(L/kg)2±0.2 NA F(%)4.3±2.4动物模型：C57BL/6小鼠(雄性,20-24 g,横向主动脉收缩)[1]剂量：30 mg/kg给药：从术后24小时开始口服,每天一次,连续2周。结果：左心室重量减少43%,并显著减轻心肌肥大的发展。动物模型：Sprague-Dawley(S.D.)大鼠(雄性,380-420 g,冠状动脉结扎)[1]剂量：10 mg/kg,30 mg/kg给药：口服,每天一次,连续12周,从术后24小时开始。结果：在冠状动脉结扎后的慢性心力衰竭大鼠模型中,心功能显著保持,心肌重塑减轻。动物模型：Sprague Dawley(S.D.)大鼠[1]剂量：5 mg/kg(IV),300 mg/kg(口服)给药：IV或口服,单次(药代动力学分析)结果：AUC∞ 静脉注射10 mg/kg和口服300 mg/kg KR-39038后的值分别为3.4±1.0和8.9±5.0µg·h/mL,生物利用度为4.3%。

[1]. Lee JH, et al. KR-39038, a Novel GRK5 Inhibitor, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Improves Cardiac Function in Heart Failure. Biomol Ther (Seoul). 2020 Sep 1;28(5):482-489.