923032-37-5

• 常用中文名：Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)
• 常用英文名：Refametinib
• CAS号：923032-37-5
• 分子式：C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S
• 分子量：572.337
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) MEK 抑制剂
• 发布时间：2018-07-07 16:26:16
• 更新时间：2024-01-02 14:28:35
• Refametinib 是一种有效的选择性 MEK1/MEK2 抑制剂，IC₅₀ 分别为 19 nM 和 47 nM。

名称

• 中文名: Refametinib
• 英文名: N-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide
• 英文别名: 3e8n; BAY 86-9766; UNII-JPX07AFM0N; N-{3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropanesulfonamide; Cyclopropanesulfonamide, N-[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-; RDEA119; Refametinib

物化性质

• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 沸点: 566.9±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S
• 分子量: 572.337
• 闪点: 296.7±32.9 °C
• 精确质量: 572.008972
• PSA: 116.27000
• LogP: 4.78
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.660
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Refametinib 是一种有效的选择性 MEK1/MEK2 抑制剂,IC50 分别为 19 nM 和 47 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  MEK1:19 nM (IC50)

  MEK2:47 nM (IC50)

• 体外研究: Refametinib(RDEA119,BAY 869766)选择性地直接结合MEK1/2酶中的变构袋。 Refametinib以非ATP竞争性方式(MEK1 IC 50 = 19 nM,MEK2 IC 50 = 47 nM)有效抑制酶抑制测定中的MEK活性,通过将来自ATP的放射性磷酸盐掺入ERK作为底物来确定。 Refametinib有效抑制MEK活性,如通过ERK1/2在不同组织来源的几种人癌细胞系和BRAF突变状态的磷酸化所测量的,EC50值范围为2.5至15.8nM。 Refametinib抑制具有功能获得性V600E BRAF突变体的人癌细胞系的贴壁依赖性生长,GI50值范围为67至89nM。相比之下,Refametinib对具有野生型BRAF(A431细胞)或携带BRAF突变G464V的MDA-MB-231细胞的细胞系具有显着较低的生长抑制效力,其显示出固有激酶活性的最小(<2倍增加)增强。 。在不依赖锚定的条件下,所测试的所有细胞系的GI 50值相似(40-84nM)。在锚定非依赖性条件下,MDA-MB-231和A431细胞对Refametinib显着更敏感[1]。
• 体内研究: Refametinib(RDEA119,BAY 869766)是一种口服,有效,非ATP竞争性,高选择性MEK1/2抑制剂,在人肿瘤异种移植模型中具有活性,在动物的治疗暴露范围内具有良好的耐受性。发现黑素瘤A375肿瘤异种移植物对Refametinib治疗敏感,在每日一次×14时间表上以25和50mg/kg/d口服给予54％和68％肿瘤生长抑制(TGI)。在这种每日一次的时间表中,在A375肿瘤中也观察到显着的肿瘤生长延迟(TGD)和消退。例如,观察到五到八个完全或部分反应(CR/PR)和多达六个无肿瘤幸存者(TFS)。每隔一天以100mg/kg给予Refametinib的效果不如每日给药25或50mg/kg。当Refametinib按每日两次的时间表给药时,它比每日一次的时间表更有效[1]。
• 激酶实验: 使用mERK2 K52A T183A作为底物测定MEK1激酶活性。在25mM HEPES（pH 7.8），1mM MgCl 2,50mM NaCl，0.2mM EDTA和50μMATP存在下，首先用0.02单位或1.5nM RAF1激活重组MEK1酶（5nM）30分钟。 25℃。通过添加2μM的mERK2 K52A T183A和2.5μCi[γ-33P] ATP在20μL的总体积中开始反应。类似地测定MEK2激酶活性，除了不需要通过RAF1激活并且在测定中使用11nM的MEK2酶（活性）。进行激酶分析。使用Z'-LYTE生化测定。对于205种激酶，Refametinib以10μM一式四份进行测定[1]。
• 细胞实验: 对于贴壁依赖性生长抑制实验，将A375，SK-Mel-28，A431，Colo205，HT-29，MDA-MB-231和BxPC3细胞系以1,000 /20μL/孔接种于白色384孔板中或白色96孔微孔板，4,000 /100μL/孔。在37℃，5％CO 2和100％湿度下孵育24小时后，将Refametinib在37℃温育48小时并使用CellTiter-Glo进行测定。对于96孔不依赖锚定的生长测定，“超低结合”板的孔用完全RPMI 1640中的60μL0.15％琼脂糖溶液填充。然后，60μL在0.15％琼脂糖中含有9,000个细胞的完整RPMI 1640每孔加入。 24小时后，加入60μL不含琼脂糖的完全RPMI 1640的3x药物溶液。 7天后，每孔加入36μL6×MTS试剂。在37℃下2小时后，在M5读板器上测定490nm处的吸光度。使用GraphPad Prism 4 [1]进行非线性曲线拟合。
• 动物实验: 小鼠[1]雌性无胸腺裸鼠用于所有功效研究，除了使用雄性小鼠的Colo205研究2。小鼠皮下注射1×106个肿瘤细胞（Colo205和A431）或~1mm3肿瘤碎片（A375和HT-29）。通过卡尺测量监测肿瘤体积。对于功效分析，当肿瘤为80至185mm 3时开始治疗。 Refametinib（25和50 mg / kg / d）通过口服强饲法每日一次或每日两次，持续14 d，或每2 d一次，共14次[1]。
• 参考文献:

  [1]. Iverson C, et al. RDEA119/BAY 869766: a potent, selective, allosteric inhibitor of MEK1/2 for the treatment of cancer. Cancer Res. 2009 Sep 1;69(17):6839-47.