848942-61-0

• 常用中文名：AZD 8931
• 常用英文名：Sapitinib
• CAS号：848942-61-0
• 分子式：C₂₃H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量：473.928
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-12-16 18:05:00
• 更新时间：2024-01-11 17:54:07
• Sapitinib (AZD-8931)是可逆的,ATP竞争型 EGFR 抑制剂,对EGFR,ErbB2 和 ErbB3的 IC50 值分别为4,3 和 4 nM。

名称

• 中文名: 2-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-n-甲基乙酰胺
• 英文名: 2-[4-[4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-N-methylacetamide
• 英文别名: AZD 8931; Sapitinib; Sapitinibum; S2192_Selleck; 2-[4-({4-[(3-Chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl}oxy)-1-piperidinyl]-N-methylacetamide; AZD8931; 1-Piperidineacetamide, 4-[[4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl]oxy]-N-methyl-

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 632.8±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₃H₂₅ClFN₅O₃
• 分子量: 473.928
• 闪点: 336.5±31.5 °C
• 精确质量: 473.162994
• PSA: 92.10000
• LogP: 4.37
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.627
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Sapitinib (AZD-8931)是可逆的,ATP竞争型 EGFR 抑制剂,对EGFR,ErbB2 和 ErbB3的 IC50 值分别为4,3 和 4 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EGFR:4 nM (IC50)

  ErbB2:3 nM (IC50)

  HER3:4 nM (IC50)

• 体外研究: AZD8931在配体非依赖性MCF-7 cl24细胞中显示出对erbB2的强效抑制作用,IC50为59 nM [1]。 AZD8931(1μM)对EGFR表达水平没有显着影响,但在SUM149和FC-IBC-02细胞中以时间和剂量依赖性方式显着抑制Akt的磷酸化。 AZD8931(0.01,0.1,1或2μM)抑制人IBC细胞的增殖并诱导细胞凋亡[2]。在细胞水平,AZD8931在MCF-7中抑制EGF刺激的KB细胞系EGFR磷酸化(IC50：4 nM)和heregulin刺激的HER2磷酸化(IC50：3 nM)和HER3(IC50：4 nM)细胞系。然而,AZD8931没有表现出CYP P450抑制(针对1A2,2C9,2C19,2D6和3A4的IC50>10μM)[3]。
• 体内研究: AZD8931(6.25-50mg/kg,po)显着抑制BT474c(乳腺),Calu-3(NSCLC),LoVo(结肠直肠),FaDu(SCCHN)和PC-9(NSCLC)肿瘤异种移植物生长。 AZD8931在异种移植肿瘤模型中具有活性,其响应于单独的EGFR抑制(LoVo和PC-9)或EGFR或erbB2抑制(BT474c,Calu-3和FaDu)。 AZD8931在人肿瘤异种移植模型中引起增殖和凋亡标志物的药效学变化[1]。 AZD8931(25 mg/kg,po)显着抑制SCID小鼠体内SUM149和FC-IBC-02细胞的生长[2]。 AZD8931在大鼠和狗中显示出有利的口服药代动力学(低清除率和良好的生物利用度)和低的人肝细胞更新(Clint <4.5μL/ min/106细胞)。在口服50mg/kg的裸鼠中,AZD8931显示出改善的暴露,并且在100mg/kg口服剂量每天一次,其在LoVo小鼠异种移植模型中显示出有效的肿瘤生长抑制活性[3]。
• 细胞实验: 将细胞与合适范围的药物浓度孵育96小时，以确保准确估计产生50％生长抑制所需的抑制剂浓度（GI 50;通常在0.001-10μM之间）。通过用MTS比色测定试剂孵育4小时并在分光光度计上在490nm处测量吸光度来确定活细胞数。对于每种药物浓度，每个实验一式三份进行，数据以几何平均值表示。 GI50数据的灵敏度分组<1μM，1至7μM，>7μM。
• 动物实验: 将瑞士裸（nu / nu基因型）和严重联合免疫缺陷小鼠圈养在负压隔离器中。在8至12周龄雌性小鼠上进行实验。所有人肿瘤异种移植物均通过sc注射0.1mL肿瘤细胞悬液（4×106和9×107细胞）与Matrigel 1：1混合建立，除了LoVo（不含Matrigel）和Calu-3（其中）使用30％Matrigel。 BT474c细胞系从人乳腺细胞系BT474亚克隆。对于BT474c模型，裸鼠在植入肿瘤细胞之前24小时植入雌二醇0.36mg 60-d释放小丸。在所有模型中，每周两次监测动物体重和肿瘤体积。通过功效分析确定每个异种移植物模型的组大小（n = 8-17 /组），并且当肿瘤达到确定的大小（> 0.2cm 3）时发生随机化。将AZD8931，拉帕替尼和吉非替尼悬浮于1％（v / v）聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（吐温80）在去离子水中的溶液中。通过口服强饲法给予动物AZD8931（6.25-50mg / kg），拉帕替尼（100mg / kg），吉非替尼（100-150mg / kg）或媒介物对照一次（qd）或每日两次（bid）。每项研究的持续时间由肿瘤生长特征决定，研究在肿瘤达到~1 cm3时结束。计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比，并使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析（P值低于0.05被认为是统计学显着的）。
• 参考文献:

  [1]. Hickinson DM, et al. AZD8931, an equipotent, reversible inhibitor of signaling by epidermal growth factor receptor, ERBB2 (HER2), and ERBB3: a unique agent for simultaneous ERBB receptor blockade in cancer. Clin Cancer Res. 2010 Feb 15;16(4):1159-69.

  [2]. Mu Z, et al. AZD8931, an equipotent, reversible inhibitor of signaling by epidermal growth factor receptor (EGFR), HER2, and HER3: preclinical activity in HER2 non-amplified inflammatory breast cancer models. J Exp Clin Cancer Res. 2014 May 30;33:47.

  [3]. Barlaam B, et al. Discovery of AZD8931, an Equipotent, Reversible Inhibitor of Signaling by EGFR, HER2, and HER3 Receptors. ACS Med Chem Lett. 2013 May 31;4(8):742-6.

  [4]. Wang R, et al. Endothelial Cells Promote Colorectal Cancer Cell Survival by Activating the HER3-AKT Pathway in a Paracrine Fashion. Mol Cancer Res. 2018 Aug 21. pii: molcanres.0341.2018.