202590-98-5

• 常用中文名：比拉瑞塞
• 常用英文名：Birabresib (OTX015)
• CAS号：202590-98-5
• 分子式：C₂₅H₂₂ClN₅O₂S
• 分子量：491.992
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) Epigenetic Reader Domain 抑制剂
• 发布时间：2018-09-03 20:26:34
• 更新时间：2024-01-02 09:45:11
• OTX-015 是一种有效的 BRD2/3/4 抑制剂，能够抑制细胞增殖，IC₅₀ 值为 92-112 nM。
• 体外活性：OTX015抑制BRD2，BRD3，和BRD4与AcH4的结合，IC50的范围为92到112 nM，并抑制各种人癌细胞系的生长，GI50的范围为60到200 nM。 OTX015导致c-MYC表达快速下调，并且在ALKpos ALCL细胞系中，表现出与ALK抑制剂结合的协同抗增殖作用。体内活性：OTX015(口服)显著抑制Ty82 BRD-NUT中线癌肿瘤在裸鼠体内的生长，100 毫克/千克qd下能够抑制79%，10毫克/千克下抑制61%。

名称

• 中文名: 比拉瑞塞
• 英文名: 6H-​Thieno[3,​2-​f]​[1,​2,​4]​triazolo[4,​3-​a]​[1,​4]​diazepine-​6-​acetamide, 4-​(4-​chlorophenyl)​-​N-​(4-​hydroxyphenyl)​-​2,​3,​9-​trimethyl-​, (6S)​-
• 中文别名: (S)-4-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-乙酰胺
• 英文别名: 2-[(6S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide; 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6S)-; OTX015; X40LKS49S3; MK-8628; birabresib; OTX-015

物化性质

• 密度: 1.45±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₅H₂₂ClN₅O₂S
• 分子量: 491.992
• 精确质量: 491.118286
• PSA: 120.64000
• LogP: 3.42
• 外观性状: powder,white to light brown
• 折射率: 1.730
• 储存条件: 2-8°C
• 水溶解性: Practically insoluble (0.015 g/L) (25 ºC)

生物活性

• 描述: Birabresib (OTX-015) 是一种有效的 BRD2/3/4 抑制剂,IC50 值为 92-112 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 92-112 nM (BRD2, BRD3, BRD4)[1]

• 体外研究: Birabresib(OTX-015)(500 nM)暴露诱导BRD2,BRD4和c-MYC的强烈减少和HEXIM1蛋白的增加,而BRD3表达没有变化。然而,c-MYC,BRD2,BRD3,BRD4和HEXIM1 mRNA水平确实与暴露于Birabresib(OTX-015)后的活力相关。 Birabresib(OTX-015)与其他表观遗传修饰药物,panobinostat和阿扎胞苷的顺序组合对KASUMI细胞系的生长具有协同作用[2]。 Birabresib(OTX-015)(0.1,1,5μM)处理诱导接受抑制性抗逆转录病毒疗法(ART)的受感染个体的静息CD4 + T细胞中的HIV-1全长转录物和病毒生长,同时对T施加最小毒性和作用细胞激活。 Birabresib介导的HIV-1活化涉及CDK9占据和RNAP II C末端结构域(CTD)磷酸化的增加[3]。
• 体内研究: 在MDA-MB-231鼠异种移植物中,相对于载体处理的动物,Birabresib(OTX-015)(50mg/kg)显着降低肿瘤质量(p <0.05)。 Birabresib(OTX-015)联合2 mg/kg依维莫司显示出比单独使用Birabresib更有效的活性[4]。
• 细胞实验: 对于MTT测定，将细胞以每孔1×106接种在24孔板中，并用Birabresib（OTX-015）（0.01nM-10μM）处理72小时。将细胞转移至96孔板中，并与0.5mg / mL溴化3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鎓（MTT）在黑暗中于37℃温育4小时。然后用25％十二烷基硫酸钠（SDS）裂解缓冲液裂解细胞，并使用Microplate Reader在570nm处读取吸光度。对每种细胞系进行三次独立实验，未处理的细胞用作阴性对照。
• 动物实验: 在小鼠的右侧皮下注射10×106个MDA-MB-231细胞。当平均肿瘤重量为约130mg时，将小鼠随机化（9只动物/组）至以下实验组之一：载体（用于Birabresib（OTX-015），水，每日两次，口服;用于依维莫司载体，5％吐温） -80 / 5％聚乙二醇400，每周三次，腹膜内）; 50 mg / kg Birabresib（OTX-015），每日两次，口服; 2 mg / kg依维莫司，每周三次，腹膜内注射;根据单一药剂给药方案，50mg / kg Birabresib（OTX-015）+ 2mg / kg依维莫司。在用紫杉醇进行的实验中，将小鼠随机化（8只动物/组）至载体（cremophor：乙醇1：1，然后用盐水1：5稀释;每周一次，静脉内）或0.15mg / kg紫杉醇，每周一次，静脉内。在严重痛苦的第一个迹象处死小鼠并收集肿瘤。使用公式d2×D / 2测定肿瘤重量（1mm 3 = 1mg），其中'd'和'D'分别是肿瘤的次要和主要直径，单位为mm。在治疗开始时相对于体积标准化每个肿瘤的生长曲线。通过整个生长曲线的指数拟合计算每个未治疗肿瘤的倍增时间（Td）。基于T / C％，绝对生长延迟（AGD）和对数细胞杀灭（LCK）参数评估治疗功效。在T / C％中，T和C分别是治疗组和对照组的平均肿瘤重量。
• 参考文献:

  [1]. J. Kay Noel, et al. Abstract C244: Development of the BET bromodomain inhibitor OTX015. Mol Cancer Ther November 2013 12; C244.

  [2]. Marie-Magdelaine Coudé, et al. BET inhibitor OTX015 targets BRD2 and BRD4 and decreases c-MYC in acute leukemia cells. Oncotarget. 2015 Jul 10; 6(19): 17698–17712.

  [3]. Lu P, et al. The BET inhibitor OTX015 reactivates latent HIV-1 through P-TEFb. Sci Rep. 2016 Apr 12;6:24100

  [4]. Vázquez R, et al. The bromodomain inhibitor OTX015 (MK-8628) exerts anti-tumor activity in triple-negative breast cancer models as single agent and in combination with everolimus. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):7598-7613.