1223403-58-4

• 常用中文名：拉罗替尼
• 常用英文名：LOXO-101
• CAS号：1223403-58-4
• 分子式：C₂₁H₂₂F₂N₆O₂
• 分子量：428.435
• 相关类别： 信号通路 蛋白酪氨酸激酶 Trk Receptor
• 发布时间：2018-09-29 16:00:33
• 更新时间：2024-01-02 16:04:52
• Larotrectinib (LOXO-101) 是一种 ATP 竞争性的、口服选择性抑制剂,对原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 家族受体的三个亚型 (TRKA,B 和C) 具有纳摩尔级别的 50% 抑制浓度。

名称

• 中文名: 拉罗替尼
• 英文名: (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
• 英文别名: LOXO-101; Larotrectinib; UNII:PF9462I9HX; (3S)-N-{5-[(2R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}-3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxamide; MFCD28902192; 1-Pyrrolidinecarboxamide, N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxy-, (3S)-

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₁H₂₂F₂N₆O₂
• 分子量: 428.435
• 精确质量: 428.177216
• LogP: 1.48
• 外观性状: 黄色固体
• 折射率: 1.725
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Larotrectinib (LOXO-101) 是一种 ATP 竞争性的、口服选择性抑制剂,对原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 家族受体的三个亚型 (TRKA,B 和C) 具有纳摩尔级别的 50% 抑制浓度。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  TrkA

  TrkB

  TrkC

• 体外研究: Larotrectinib(LOXO-101)是一种ATP竞争性口服抑制剂原肌球蛋白相关激酶(TRK)受体激酶家族(TRKA,B和C),对所有三种亚型均具有低纳摩尔50％抑制浓度,1,000-相对于其他激酶折叠或更高的选择性[1] [2]。用Larotrectinib(LOXO-101)处理后的增殖测量表明在所有三种细胞系中细胞增殖的剂量依赖性抑制。对于CUTO-3.29,IC50小于100nM,对于KM12和MO-91,IC50小于10nM,这与该药物对TRK激酶家族的已知效力一致[3]。
• 体内研究: 在大鼠和猴子研究中,Larotrectinib(LOXO-101)表现出33-100％的口服生物利用度和60-65％的血浆蛋白结合。它具有低脑渗透性,并且在28天(d)GLP毒理学研究中具有良好的耐受性。单剂量(30 mg/kg)的Larotrectinib(LOXO-101)可降低TRKA的酪氨酸磷酸化和肿瘤中下游信号转导(pERK)> 80％[1]。注射KM12细胞的无胸腺裸鼠每天口服Larotrectinib(LOXO-101)治疗2周。观察到剂量依赖性肿瘤抑制,证明该选择性化合物抑制体内肿瘤生长的能力[4]。与媒介物处理的小鼠相比,Larotrectinib(LOXO-101)(200mg/kg /天po,持续6周)减少骨髓和脾中的白血病浸润至不可检测的水平。使用Larotrectinib(LOXO-101)治疗的小鼠在停止治疗后4周仍然存活并且无白血病,这是通过Xenogen成像确定的[5]。
• 动物实验: 小鼠[4]在整个研究中使用无胸腺裸鼠。将5×105KM12细胞皮下注射到小鼠的背侧区域。通过用卡尺直接测量监测肿瘤体积，并通过下式计算：长度×（宽度2）/ 2。在肿瘤建立之后并且当肿瘤大小在150-200mm 2之间时，随机选择小鼠以接受稀释剂，60mg / kg /剂量或200mg / kg /剂量的Larotrectinib（LOXO-101）。 Larotrectinib（LOXO-101）通过口服强饲法每天给药一次，持续14天。最后一次给药后，在治疗后3,6和24小时收集组织和血液[4]。
• 参考文献:

  [1]. Karyn Bouhana, et al. LOXO-101, a pan TRK inhibitor, For The Treatment Of TRK-driven Cancers.

  [2]. Nagasubramanian R, et al. Infantile Fibrosarcoma With NTRK3-ETV6 Fusion Successfully Treated With the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Pediatr Blood Cancer. 2016 Aug;63(8):1468-70.

  [3]. Doebele RC, et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015 Oct;5(10):1049-57.

  [4]. Doebele RC, et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015 Oct;5(10):1049-57.

  [5]. Kathryn G, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2016 128:278.