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1508250-71-2结构式
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  • 常用中文名:那扎替尼
  • 常用英文名:nazartinib
  • CAS号:1508250-71-2
  • 分子式:C26H31ClN6O2
  • 分子量:495.016
  • 相关类别: 研究领域 癌症
  • 发布时间:2018-03-08 08:00:00
  • 更新时间:2024-01-02 17:23:55
  • Nazartinib (EGF816) 是一种新颖的 EGFR 抑制剂,对 EGFR(L858R/790M) 突变体的 Ki 和 Kinact 值分别为 31 nM 和 0.222 min−1。

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中文名 那扎替尼
英文名 Nazartinib
中文别名 N-[7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]六氢-1H-氮杂革-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-吡啶羧酰胺
英文别名 N-(7-Chloro-1-{(3R)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]-3-azepanyl}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide
4-Pyridinecarboxamide, N-[7-chloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]hexahydro-1H-azepin-3-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-2-methyl-
nazartinib
egf-816
EGF816
描述 Nazartinib (EGF816) 是一种新颖的 EGFR 抑制剂,对 EGFR(L858R/790M) 突变体的 Ki 和 Kinact 值分别为 31 nM 和 0.222 min−1。
相关类别
靶点

EGFRL858R/T790M:31 nM (Ki)

体外研究 Nazartinib(EGF816)对突变细胞系具有抑制作用,在H1975,H3255和HCC827中IC50分别为4,6,2nM,并显示出改善的ADME和PK特性[1]。 Nazartinib(EGF816)显示H3255,HCC827和H1975细胞系中pEGFR水平的有效抑制,EC50值分别为5,1和3nM。 Nazartinib抑制细胞增殖,H3255,HCC827和H1975的EC50值分别为9,11和25nM。 Nazartinib在HCC827和H1975上的OC50(化合物浓度为50%占有率)值分别为2和5 nM [2]。
体内研究 在H1975小鼠异种移植模型中,Nazartinib(EGF816; 50和20mg/kg或25mg/kg,po)显示剂量依赖性功效,在最高测试剂量(50mg/kg)下几乎完全肿瘤细胞消退[1]。在H1975小鼠模型中,Nazartinib(EGF816; 10 mg/kg,po)诱导肿瘤生长抑制,T/C(肿瘤/对照体积)为29%,当剂量为30和100 mg/kg时,实现肿瘤消退。 (T/C,分别为-61%和-80%)。在H3255异种移植模型中,Nazartinib(30mg/kg,po)显示出显着的抗肿瘤活性。 Nazartinib对89种肺癌细胞系的抗增殖活性表明,Nazartinib选择性抑制含有催化结构域突变的EGFR细胞系[2]。
激酶实验 将EGFR L858R和T790M-L858R突变体的重组激酶结构域与Nazartinib一起温育以确认EGFR的共价修饰和内收位点。将重组酶在室温下与20倍摩尔过量的化合物在40mM Tris,pH8,500mM NaCl,1%甘油,5mM TCEP中孵育1小时。通过加入二硫苏糖醇(DTT,80倍过量化合物)淬灭反应并转移至冰中。通过加入等体积的6M Guan HCl,100mM Tris,pH8,20mM DTT,10mM TCEP并在室温下温育15分钟,处理三分之一的反应(10μL)用于完整的MS。完整的MS分析在Agilent 6520 QToF质谱仪上进行,该质谱仪配有双喷雾离子源(IS为4500 V,碎片为250 V,fas温度为350°C,分离器为75 V)。将样品注入PLRP-S柱(2.1 mm×50 mm),加热至60°C,以500μL/ min和3%B脱盐2分钟,然后以3-50%的快速梯度洗脱B在3分钟内(B,0.1%甲酸)。数据在MassHunter中进行分析,用于自动峰选择,积分和光谱反褶积,质量范围为15 000-75 000 Da。
细胞实验 将细胞以500个细胞/孔接种在维持培养基中的固体白色384孔板中。将连续稀释的化合物转移至细胞。 3天后,通过CellTiter-Glo测量细胞活力。使用Bright-Glo荧光素酶测定系统在化合物处理后2天测量BaF3细胞活力。将发光读数标准化为0.1%DMSO处理的细胞和空孔。马萨诸塞州综合医院生产了5种EGFR TKI抗性细胞系。 MGH134,MGH121,MGH141和MGH157来源于对获得性T790M突变的厄洛替尼产生抗性的患者。通过用吉非替尼长时间处理MGH119在体外产生MGH119-R。测试了纳扎替尼对这些细胞系的敏感性。
动物实验 携带H1975肿瘤的Foxn1裸鼠随机化并用于功效研究。将化合物配制在0.5%MC,0.5%吐温80悬浮液制剂中,并通过口服强饲法以10μL/ g动物体重的给药体积给药。每组中的动物接受一种口服剂量的载体(n = 6)或不同的测试化合物(每个剂量组中n = 6)。在第5天最后一次给药后30分钟,3小时,7小时和24小时收集血浆样品用于PK测量。每天监测体重,并且体重的%变化计算为[(BWcurrent-BWinitial)/ (BWinitial)]×100。数据表示为从治疗开始之日起的体重变化百分比。在功效研究期间评估肿瘤大小三次,持续5天。通过使用卡尺测量来确定肿瘤大小。用公式(长×宽×宽)/ 2计算肿瘤体积。
参考文献

[1]. Lelais G, et al. Discovery of (R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (EGF816), a Novel, Potent, and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic (L858R, ex19del) and Resistant (T79

[2]. Jia Y, et al. EGF816 Exerts Anticancer Effects in Non-Small Cell Lung Cancer by Irreversibly and Selectively Targeting Primary and Acquired Activating Mutations in the EGF Receptor. Cancer Res. 2016 Mar 15;76(6):1591-602

密度 1.3±0.1 g/cm3
分子式 C26H31ClN6O2
分子量 495.016
精确质量 494.219696
PSA 83.36000
LogP 3.23
外观性状 固体粉末
折射率 1.643
储存条件 Dry, dark and at 0 - 4 C for short term (days to weeks) or -20 C for long term (months to years).
水溶解性 几乎不溶 (0.018 g/L) (25 ºC)