1626387-80-1

• 常用中文名：AZD-3759
• 常用英文名：AZD-3759
• CAS号：1626387-80-1
• 分子式：C₂₂H₂₃ClFN₅O₃
• 分子量：459.901
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2016-02-20 10:48:29
• 更新时间：2024-01-02 12:47:43
• AZD3759 是一种有效的可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。作用于 EGFR^wt，EGFR^L858R 和 EGFR^{exon 19Del}，IC₅₀ 分别为 0.3，0.2 和 0.2 nM。

名称

• 中文名: (2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
• 英文名: azd3759
• 英文别名: 4-[(3-Chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl (2R)-2,4-dimethyl-1-piperazinecarboxylate; 1-Piperazinecarboxylic acid, 2,4-dimethyl-, 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl ester, (2R)-; 4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate; (R)-4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl 2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate; AZD-3759

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 571.4±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 192.4 °C(醇、酯), 193.3 °C (水)
• 分子式: C₂₂H₂₃ClFN₅O₃
• 分子量: 459.901
• 闪点: 299.3±30.1 °C
• 精确质量: 459.147339
• PSA: 79.82000
• LogP: 4.92
• 外观性状: 白色或灰白色固体
• 蒸汽压: 0.0±1.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.632
• 储存条件: -20℃
• 水溶解性: 溶于DMSO

生物活性

• 描述: AZD3759 是一种有效的可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。作用于 EGFRwt,EGFRL858R 和 EGFRexon 19Del,IC50 分别为 0.3,0.2 和 0.2 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EGFR:0.3 nM (IC50)

  EGFRL858R:0.2 nM (IC50)

  EGFRExon 19 deletion:0.2 nM (IC50)

• 体外研究: 在2mM的ATP浓度下,EGFRwt,EGFRL858R和EGFRexon 19Del的IC50分别为102,7.6和2.4nM。 AZD3759还抑制H838wt,H3255L858R和PC-9exon 19Del中的pEGFR,IC50分别为64.5,7.2和7.4nM。在细胞磷酸化研究中,AZD3759在EGFR激活突变细胞系中也表现出比EGFR野生型细胞系(H838细胞系)高9倍的抑制选择性[1]。
• 体内研究: 在大鼠中以2mg/kg口服给药后,AZD3759的吸收迅速,在1.0小时时达到0.58μM的血液Cmax。随后,AZD3759的血液浓度单指数下降,平均消除半衰期为4.3小时,接近于静脉内给药4.1小时所获得的相同参数。大鼠口服剂量后的生物利用度为91％。在单剂量静脉内输注和口服给药后测定雄性狗中AZD3759的血液药代动力学参数。在狗中静脉注射IV后,AZD3759血液清除率确定为14mL/min/kg,分布容积为6.4L/kg。其消除半衰期为6.2小时。 AZD3759的吸收很快,血液Cmax(698 nM)发生在0.5和1.5小时之间。 AZD3759的口服生物利用度优异,为90％。 AZD3759显示出显着的剂量依赖性抗肿瘤效力(在7.5mg/kg qd时肿瘤生长抑制率为78％,在治疗后4周时肿瘤消退为15mg/kg qd),体重减轻<20％,而厄洛替尼有限效果在这个模型中。在研究结束时,收集脑组织用于组织学评估。通过AZD3759处理以7.5和15mg/kg的剂量观察到显着降低的肿瘤面积。此外,在给药后1小时,通过单剂量的AZD3759以15mg/kg检测pEGFR的调节,这证实了AZD3759的靶标参与[1]。
• 激酶实验: AZL3759在来自Millipore激酶组的124种激酶中的每一种上以单一1μM浓度进行测试，ATP浓度在其相应的表观Km值的15μM内。详细的方案可以从Millipore获得。简言之，将重组激酶在含有肽底物和放射性标记的γ-33P-ATP的适当缓冲液中孵育，同时存在或不存在所需的抑制剂浓度。通过添加ATP / Mg 2+混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。将一部分反应混合物点在P30滤垫上以捕获肽，并用磷酸洗涤三次，每次5分钟，以除去非特异性γ-33P-ATP。然后通过闪烁计数测量磷酸化的底物，其测定与对照反应相比的激酶活性抑制水平[1]。
• 细胞实验: 通过MTS方法测定细胞增殖测定。简而言之，将细胞接种在96孔板中（密度以允许在72小时测定期间进行对数生长）并在37℃和5％CO 2下孵育过夜。然后将细胞暴露于浓度为30mM至0.3μM的化合物（例如，AZD3759）72小时。对于MTS终点，通过CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay试剂测量细胞增殖。使用Tecan Ultra仪器测量吸光度。进行预测量测量，并使用吸光度读数确定将处理细胞的生长减少至未处理细胞的一半（GI50）值所需的浓度[1]。
• 动物实验: 大鼠[1]雄性Han Wistar大鼠口服给予1mg甲基纤维素中2mg / kg的AZD3759。在给药后0.25,0.5,1,2,4和7小时，从小脑延髓池收集脑脊髓液（CSF），并通过心脏穿刺收集血液样品（>60μL/时间点/每个部位），分离EDTA凝固管，然后立即用3倍体积的水稀释。收获脑组织并在3倍体积的100mM磷酸盐缓冲盐水（pH7.4）中匀浆。在LC / MS / MS分析之前，所有样品都储存在-70°C。
• 参考文献:

  [1]. Zeng Q, et al. Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8200-15.