1402608-02-9

• 常用中文名：BAY1125976
• 常用英文名：BAY1125976
• CAS号：1402608-02-9
• 分子式：C₂₃H₂₁N₅O
• 分子量：383.446
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-01-20 10:45:00
• 更新时间：2024-01-11 21:13:28
• BAY1125976 是 Akt1/Akt2 选择性的变构抑制剂；在10 μM ATP 时抑制 Akt1 和 Akt2 活性的 IC₅₀值分别为 5.2 nM 和 18 nM。

名称

• 中文名: BAY1125976
• 英文名: BAY1125976
• 英文别名: Imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide, 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenyl-; 2-[4-(1-Aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₃H₂₁N₅O
• 分子量: 383.446
• 精确质量: 383.174622
• LogP: 1.60
• 折射率: 1.736
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: BAY1125976 是 Akt1/Akt2 选择性的变构抑制剂；在10 μM ATP 时抑制 Akt1 和 Akt2 活性的 IC50值分别为 5.2 nM 和 18 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Akt1:5.2 nM (IC50, at 10 μM ATP)

  Akt2:18 nM (IC50, at 10 μM ATP)

  Akt3:427 nM (IC50, at 10 μM ATP)

• 体外研究: BAY 1125976对Akt1同样有效(IC50 = 10 nM ATP时为5.2 nM,2 mM ATP时为44 nM)和Akt2(10μMATP时IC50 = 18 nM,2 mM ATP时IC 50 = 36 nM),同样可减少86倍对Akt3有效(在10μMATP时IC50 = 427nM)。它通过结合由激酶和PH结构域形成的变构结合口袋来抑制Akt1和Akt2。它抑制广泛的人癌细胞系中的细胞增殖,特别是在表达雌激素或雄激素受体的乳腺癌和前列腺癌细胞系中。它通过抑制Akt和下游效应子的磷酸化有效阻断Akt信号传导,包括真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1),糖原合成酶激酶3β(GSK3s),富含脯氨酸的Akt底物40kDa(PRAS40) ,S6核糖体蛋白(S6RP)和70kDa核糖体蛋白S6激酶1(70S6K)[1]。
• 体内研究: BAY 1125976靶向显示PI3K/Akt/mTOR途径活化的肿瘤。 BAY 1125976在细胞系和源自患者的异种移植模型中表现出强大的体内功效,例如KPL4乳腺癌模型(PIK3CAH1074R突变体),MCF7和HBCx-2乳腺癌模型以及AktE17K突变驱动的前列腺癌(LAPC-4)。 )和肛门癌(AXF 984)模型[1]。
• 激酶实验: PEG /水（60/40），pH4.0，用作BAY 1125976的载体。使用两种不同的激酶组评估BAY 1125976的选择性：230激酶组;和468激酶小组。在230激酶组中，在与10μMBAY1125976温育后测定激酶活性。对激酶进行另外的1μM和0.1μMBAY1125976孵育，其中10μMBAY1125976显示抑制超过70％。所有测试均在10μMATP下进行。 468激酶组包括AGC，CAMK，CMGC，CK1，STE，TK，TKL，脂质和非典型激酶家族。通过将测试化合物与DNA标记的激酶和固定的配体组合来进行分析。通过定量PCR [1]测量最终激酶浓度。
• 动物实验: 小鼠：用3×106 /100μLKPL-4乳腺癌细胞注射的雌性NMRI（nu / nu）小鼠用于研究BAY 1125976的作用模式。当肿瘤达到232-358mm 3时开始治疗大小和小鼠接受25或50mg / kg BAY 1125976的单次口服剂量。为了测定血浆浓度 - 时间曲线，在化合物给药后的不同时间点从动物抽取血液[1]。
• 参考文献:

  [1]. Politz O, et al. BAY 1125976, a selective allosteric AKT1/2 inhibitor, exhibits high efficacy on AKT signaling-dependent tumor growth in mouse models. Int J Cancer. 2017 Jan 15;140(2):449-459.