1082948-81-9

• 常用中文名：LY-2584702盐酸盐
• 常用英文名：LY-2584702 hydrochloride
• CAS号：1082948-81-9
• 分子式：C₂₁H₂₀ClF₄N₇
• 分子量：481.877
• 相关类别： 信号通路 MAPK/ERK信号通路 核糖体S6激酶(RSK)
• 发布时间：2018-02-20 21:54:09
• 更新时间：2024-01-10 17:19:52
• LY-2584702盐酸盐是p70S6K信号转导口服性抑制剂，能抑制和阻止核糖体S6亚基的磷酸化。

名称

• 中文名: LY-2584702盐酸盐
• 英文名: LY-2584702 hydrochloride
• 英文别名: 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, 4-[4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidinyl]-, hydrochloride (1:1); 4-(4-{4-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-methyl-1H-imidazol-2-yl}-1-piperidinyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine hydrochloride (1:1); LY-2584702 (hydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₂₁H₂₀ClF₄N₇
• 分子量: 481.877
• 精确质量: 481.140472
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: LY-2584702 hydrochloride 是一种 ATP 竞争性的选择性 p70S6K 抑制剂,IC50 为 4 nM。LY-2584702 抑制 S6K1 的 IC50 为 2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  S6K1:2 nM (IC50)

  p70S6K:4 nM (IC50)

• 体外研究: LY-2584702(LY2584702)抑制HCT116结肠癌细胞中S6核糖体蛋白(pS6)的磷酸化,IC50为0.1-0.24μM[1]。在S6K1酶测定中,LY-2584702(LY2584702)的IC50为2nM。对于细胞中的pS6抑制,IC 50 = 100nM。 LY-2584702在高浓度下具有针对S6K相关激酶MSK2和RSK的一些活性(酶测定IC50 = 58-176nM)。 LY-2584702以剂量依赖的方式抑制EOMA细胞中的S6K活性(由其下游效应子S6的磷酸化决定)[2]。 LY-2584702(LY2584702)在0.1μM处理24 h后,A549的增殖受到显着抑制(P <0.05);随着治疗时间的延长和/或药物浓度的增加,下降的趋势更加明显(均P <0.05)。在SK-MES-1中也观察到类似的结果,尽管LY-2584702在0.6μM时引起明显的抑制(P <0.05),远高于A549 [3]。
• 体内研究: LY-2584702在U87MG胶质母细胞瘤和HCT116结肠癌异种移植模型中显示出显着的单药效力,两种剂量水平为2.5mg/kg每日两次(BID)和12.5mg/kg BID。 LY-2584702在HCT116结肠癌异种移植模型中显示TMED50(阈值最小有效剂量50％)(2.3mg/kg)和TMED90(10mg/kg)的统计学显着的肿瘤生长减少[1]。为了检查S6K在体内的作用,将表达shAkt3的EOMA细胞植入nu/nu小鼠中,然后用LY-2584702或雷帕霉素处理14天。 14天后移除肿瘤的分析显示LY-2584702几乎与雷帕霉素一样有效地抑制S6磷酸化。与pLKO相比,Akt3的丧失增加了肿瘤生长。单独的LY-2584702治疗不会显着影响pLKO肿瘤的生长。然而,LY-2584702用shAkt3显着降低了肿瘤的生长[2]。
• 细胞实验: 将LY-2584702完全溶解在20mL 10％DMSO中并保留在-80℃。当在体外进行实验时，将LY-2584702在0.5％吐温80,5％丙二醇和30％PEG400中进一步稀释，以达到0.1μM，0.2μM，0.6μM和1.0μM的不同DMSO浓度。细胞计数试剂盒-8（CCK-8）用于测量体外细胞增殖。将LY-2584702处理不同浓度24小时的细胞系A549和SK-MES-1以每孔5×103的密度接种于96孔板中，重复6次。用DMSO处理，或换句话说，LY-2584702的浓度为0用作阴性对照。接种后每24小时检测450nm处的细胞吸光度以测量增殖活性[3]。
• 动物实验: 小鼠[2] LY-2584702在0.25％吐温-80和0.05％消泡剂中制备，并口服给予小鼠（12.5mg / kg，每天两次）。将EOMA细胞（0.3×10 6）皮下注射到6至8周龄的nu / nu雌性小鼠（2个位点/小鼠，4-5只小鼠/组）中。每天测量肿瘤大小。对于药物治疗，当肿瘤大小达到0.01cm 3时，用载体对照或LY-2584702（12.5mg / kg每天两次，口服给药）处理动物。每3至4天测量肿瘤大小[2]。
• 参考文献:

  [1]. Tolcher A, et al. A phase I trial of LY2584702 tosylate, a p70 S6 kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Eur J Cancer. 2014 Mar;50(5):867-75.

  [2]. Phung TL, et al. Akt1 and akt3 exert opposing roles in the regulation of vascular tumor growth. Cancer Res. 2015 Jan 1;75(1):40-50.

  [3]. Chen B, et al. Hyperphosphorylation of RPS6KB1, rather than overexpression, predicts worse prognosis in non-small cell lung cancer patients. PLoS One. 2017 Aug 9;12(8):e0182891.