1354799-87-3

• 常用中文名：NS-018马来酸盐
• 常用英文名：NS-018 maleate
• CAS号：1354799-87-3
• 分子式：C₂₅H₂₄FN₇O₄
• 分子量：505.501
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-04-18 16:04:09
• 更新时间：2024-01-05 18:26:02
• NS-018 maleate 是一种高度有效的，可口服的 JAK2 抑制剂，IC₅₀ 值为 0.72 nM，对其选择性是对 JAK1 的 46 倍 (IC₅₀, 33 nM)，JAK3 的 54 倍 (IC₅₀, 39 nM)，以及 Tyk2 的 22 倍 (IC₅₀, 22 nM)。

名称

• 中文名: NS-018马来酸盐
• 英文名: NS-018 maleate
• 英文别名: N-[(1S)-1-(4-Fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N'-(2-pyrazinyl)-2,6-pyridinediamine (2Z)-2-butenedioate (1:1); 8P0KTT2T1Z; 2,6-Pyridinediamine, N2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-2-pyrazinyl-, (2Z)-2-butenedioate (1:1); NS-018 MALEATE; NS-018 (maleate)

物化性质

• 分子式: C₂₅H₂₄FN₇O₄
• 分子量: 505.501
• 精确质量: 505.187378
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: NS-018 maleate 是一种高度有效的,可口服的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 0.72 nM,对其选择性是对 JAK1 的 46 倍 (IC50, 33 nM),JAK3 的 54 倍 (IC50, 39 nM),以及 Tyk2 的 22 倍 (IC50, 22 nM)。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  JAK2:0.72 nM (IC50)

  Tyk2:22 nM (IC50)

  JAK1:33 nM (IC50)

  JAK3:39 nM (IC50)

• 体外研究: NS-018马来酸盐是一种高活性JAK2抑制剂,JAK2的IC50为0.72 nM,选择性分别为46,54和31倍,高于JAK1(IC50,33 nM),JAK3(IC50,39 nM)和Tyk2 (IC50,22 nM)。 NS-018还抑制Src家族激酶,尤其是SRC和FYN,并且弱分别抑制ABL和FLT3,对JAK2的选择性分别为45和90倍。 NS-018显示出对细胞系JAK2V617F或MPLW515L突变或TEL-JAK2融合基因(表达组成型活化的JAK2)的有效抑制活性,IC50为11-120 nM,但对大多数其他没有的造血细胞系具有极小的细胞毒性。组成型激活JAK2 [1]。 NS-018(0.5μM)优先抑制来自骨髓增生异常综合征(MDS)的骨髓单核细胞(BMMNCs)的集落形成单位粒细胞/巨噬细胞(CFU-GM)形成。 NS-018(1μM)抑制来自MDS患者的CFU-GM形成细胞中STAT3(JAK2的下游激酶)的磷酸化[2]。
• 体内研究: NS-018(12.5,25,50,100mg/kg,po)有效地延长小鼠的存活并减少小鼠Ba/F3-JAK2V617F疾病模型中的脾肿大。 NS-018(25,50 mg/kg,po)可显着降低JAK2V617F转基因小鼠的白细胞增多,肝脾肿大和髓外造血,改善营养状况,延长生存期[1]。
• 激酶实验: 将人JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的激酶结构域在含有连续稀释的NS-018，生物素化的肽底物，ATP和MgCl2的反应介质中在链霉抗生物素蛋白包被的板中在30℃温育1小时。用辣根过氧化物酶连接的抗体（PY-20）和TMB（3,3'，5,5'-四甲基联苯胺）溶液通过分光光度法检测磷酸化的底物。通过将吸光度数据拟合至SAS版本8.2的逻辑曲线来估计浓度需要给出50％抑制（IC 50）。 NS-018的抑制作用针对一组53种激酶进行测试[1]。
• 细胞实验: 来自健康志愿者和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的骨髓单核细胞（BMMNC）在含有各种造血细胞因子的MethoCult GF H4434甲基纤维素培养基中以1.0×10 5细胞/ mL在有或没有NS-018的情况下于37℃在潮湿气氛中培养。 5％的二氧化碳。市售的纯化的正常人CD34阳性（CD34 +）BM细胞用作对照。在培养的第14天，在倒置显微镜下计数突发形成单位 - 红细胞（BFU-E）和集落形成单位 - 粒细胞/巨噬细胞（CFU-GM）集落[2]。
• 动物实验: 小鼠[1]将雌性BALB / c裸鼠置于笼式笼中，保持在21-25℃和45-65％相对湿度的环境中，人工照射12小时，通气频率至少15次/小时。他们可以免费获得食物颗粒和自来水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠106只）静脉内接种到7周龄小鼠中。在细胞接种后第二天开始通过口服管饲法每天两次施用载体（0.5％甲基纤维素）或NS-018。每天监测存活率，并且人工杀死垂死的小鼠并记录它们的死亡时间以用于存活分析。在一项平行研究中，所有小鼠在给药8天后被人道杀死，取出它们的脾脏并称重[1]。
• 参考文献:

  [1]. Nakaya Y, et al. Efficacy of NS-018, a potent and selective JAK2/Src inhibitor, in primary cells and mouse models of myeloproliferative neoplasms. Blood Cancer J. 2011 Jul;1(7):e29.

  [2]. Kuroda J, et al. NS-018, a selective JAK2 inhibitor, preferentially inhibits CFU-GM colony formation by bone marrow mononuclear cells from high-risk myelodysplastic syndrome patients. Leuk Res. 2014 May;38(5):619-24.